Leber Atrophie ist

Leber hereditäre Optikusneuropathie LHON oder Leber-Optikusatrophie ist eine erbliche (von der Mutter auf die Nachkommen übertragene) mitochondriale Degeneration von Ganglienzellen (CSCs) der Netzhaut und ihrer Axone, die zu einem akuten oder nahezu akuten Verlust des zentralen Sehvermögens führt. Dies betrifft überwiegend junge Männer. LHON wird jedoch nur maternal übertragen, hauptsächlich aufgrund von Mutationen (nicht nuklear) im mitochondrialen Genom, und nur die Eizelle trägt zu den Mitochondrien im Embryo bei. LHON ist normalerweise mit einer von drei pathogenen mitochondrialen DNA (mtDNA) -Punktmutationen assoziiert. Diese Mutationen wirken auf Nukleotide und positionieren 11778 G in A, 3460 G in A bzw. 14484 T in C in den ND4-, ND1- und Nd6-Genuntereinheiten in Komplex I der oxidativen Phosphorylierung von Ketten in Mitochondrien. Männer können keine Krankheit auf ihre Nachkommen übertragen.

Diese Krankheit wurde erstmals 1871 vom deutschen Augenarzt Theodor Leber (1840-1917) beschrieben. In seinem Artikel beschrieb Leber vier Familien, in denen junge Menschen gleichzeitig oder nacheinander in beiden Augen unter schwerem Sehverlust litten. Ursprünglich wurde angenommen, dass die Krankheit mit dem X-Chromosom assoziiert ist, später wurde jedoch nachgewiesen, dass sie mitochondrialer Natur ist. Die Mutation wurde erstmals 1988 von Wallace et al. Identifiziert, der in neun Familien Nukleotidsubstitutionen von Guanin (G) zu Adenosin (A) an Position 11778 entdeckte. Diese Mutation wandelt das hochkonservierte Arginin-340 der NADH-Dehydrogenase, Komplex I in der mitochondrialen Atmungskette, in Histidin um. Zwei weitere Mutationen, die diese Krankheit verursachen, wurden 1991 (Ersetzen von G durch A an Position 3460) und 1992 (Ersetzen von Thymidin (T) durch Cytosin (C) an Position 14484) identifiziert. Diese drei Mutationen machen über 95% der Fälle aus: Mutation an Position 11778 - 50-70% der Fälle, Mutationen 14484 - 10-15% und Mutation 3460 - 8-25%.

Klinisch - akuter Beginn des Sehverlusts, zuerst auf einem Auge und dann nach einem Zeitraum von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten - auf dem anderen. Es beginnt normalerweise in der Jugend, aber es gibt Berichte über das Anfangsalter zwischen 7 und 75 Jahren. Das Anfangsalter ist bei Frauen (Bereich 19-55 Jahre: Durchschnitt 31,3 Jahre) etwas höher als bei Männern (Bereich 15-53 Jahre: Durchschnitt 24,3 Jahre). Das Verhältnis von Mann zu Frau schwankt je nach Mutation: 3: 1 für 3460 G> A, 6: 1 für 11 778 G> A und 8: 1 für 14484 T> C..

Dies führt normalerweise zu einer sehr schweren Sehnervenatrophie und einer dauerhaften Abnahme der Sehschärfe, die beide Augen gleichzeitig (25% der Fälle) oder nacheinander (75% der Fälle) mit einem durchschnittlichen Intervall von 8 Wochen betrifft. Nur in seltenen Fällen ist nur ein Auge betroffen. Im mehrwöchigen akuten Stadium zeigt das betroffene Auge das Auftreten eines Ödems der Nervenfaserschicht, insbesondere in den bogenförmigen Bündeln und vergrößerten oder teleangiektatischen und gewundenen periososalen Gefäßen (Mikroangiopathien). Die Hauptmerkmale werden bei der Ophthalmoskopie vor oder nach Sehverlust gesehen. Pupillendefekte können auch im akuten Stadium beobachtet werden. Die Analyse zeigt eine verminderte Sehschärfe, einen Verlust des Farbsehens und ein typhlozentrales Skotom beim Testen des Gesichtsfeldes.

LHON Plus

LHON Plus ist der Name für seltene Fälle von Augenerkrankungen, wenn andere Erkrankungen vorliegen. Zu den Symptomen dieser höheren Form der Krankheit gehört der Verlust der Fähigkeit des Gehirns, Muskelbewegungen, Zittern und Herzrhythmusstörungen zu kontrollieren. In vielen Fällen war LHON Plus aufgrund mangelnder Muskelkontrolle mit Multipler Sklerose vergleichbar.

Die hereditäre Optikusneuropathie von Leber ist eine Erkrankung, die mit Veränderungen der mitochondrialen DNA verbunden ist. Obwohl die meiste DNA in Chromosomen innerhalb des Kerns verpackt ist, haben Mitochondrien ein ausgeprägtes Mitochondriengenom, das aus mtDNA besteht.

Mutationen in den Genen MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L und MT-Nd6 verursachen die hereditäre Optikusneuropathie von Leber. Diese Gene codieren den Membranteil des NADH-Dehydrogenase-Proteins, der an der normalen Mitochondrienfunktion der oxidativen Phosphorylierung beteiligt ist. Bei der oxidativen Phosphorylierung werden vier große Multienzymkomplexe verwendet, die alle in die innere Mitochondrienmembran eingebettet sind, um Sauerstoff und Monosaccharide in Energie umzuwandeln. Mutationen in einem der Gene stören diesen Prozess und verursachen je nach Art der Mutation und anderen Faktoren verschiedene Syndrome. Es bleibt unklar, wie diese genetischen Veränderungen zum Zelltod im Sehnerv und anderen spezifischen Symptomen der hereditären Optikusneuropathie von Leber führen..

In Nordeuropa hat etwa einer von 9000 Menschen eine der drei Hauptarten von LHON-Mutationen. Die Prävalenz der Krankheit in Europa reicht von 1: 30.000 bis 1: 50.000.

Die LHON ND4 G11778A-Mutation dominiert als Hauptmutation in den meisten Ländern der Welt mit 70% der Fälle in Nordeuropa und 90% der Fälle in asiatischen Ländern. Aufgrund des Gründereffekts tritt die LHON T14484C ND6-Mutation in 86% der LHON-Fälle in Quebec, Kanada, auf.

Mehr als 50 Prozent der Männer und über 85 Prozent der Frauen mit der Mutation leiden nie an Sehverlust oder damit verbundenen medizinischen Problemen. Die spezifische Art der Mutation kann die Wahrscheinlichkeit einer Penetranz, die Schwere der Erkrankung und die Wahrscheinlichkeit einer Wiederherstellung des Sehvermögens bei betroffenen Personen vorhersagen. In der Regel hat eine Frau, die homoplasmatisch eine schwere LHON-Mutation trägt

40% Risiko, einen kranken Sohn zu haben und

10% Risiko einer kranken Tochter.

Zusätzliche Faktoren können bestimmen, ob eine Person die Anzeichen und Symptome dieser Störung entwickelt. Umweltfaktoren wie Rauchen und Alkoholkonsum können verwendet werden, obwohl die Erforschung dieser Faktoren zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt hat. Die Forscher untersuchen auch Veränderungen in zusätzlichen Genen, insbesondere Genen auf dem X-Chromosom, und ihren Beitrag zur Entwicklung von Anzeichen und Symptomen. Der Grad der Heteroplasmie, der Prozentsatz der Mitochondrien, die mutierte Allele aufweisen, kann ebenfalls eine Rolle spielen. Modelle von mitochondrialen Allelen, sogenannte Haplogruppen, können auch die Expression von Mutationen beeinflussen.

Die Augenpathologie ist auf die Schicht der Ganglienzellen der Netzhaut beschränkt, insbesondere auf den makulopapillären Knoten. Eine Degeneration ist von den Ganglienzellen der Netzhautorgane zu den axonalen Bahnen erkennbar, die zum lateralen lateralen Genikularkörper führen. Experimentelle Daten zeigen eine Verletzung des Glutamattransports und eine Zunahme der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), was zur Apoptose von Ganglienzellen der Netzhaut führt. Darüber hinaus zeigen Experimente, dass retinale Ganglienzellen ohne LHON normalerweise weniger starkes Superoxid freier Radikale produzieren als andere normale Neuronen im Zentralnervensystem. In Experimenten mit viralen Vektoren, die die Superoxiddismutase 2 in LHON-Cybriden oder LHON-Tiermodellen erhöhen, oder in der Verwendung von exogenem Glutathion in LHON-Cybriden wurde gezeigt, dass das Risiko des Todes von LHON-betroffenen retinalen Ganglienzellen durch Apoptose besteht. Diese Experimente könnten teilweise die Präferenz des Todes von LHON-betroffenen retinalen Ganglienzellen gegenüber anderen Neuronen des Zentralnervensystems erklären, die ebenfalls LHON-betroffene Mitochondrien tragen..

Ohne Kenntnis der LHON-Familienanamnese erfordert die Diagnose normalerweise eine neuro-ophthalmologische Beurteilung und eine Blutuntersuchung zur mitochondrialen DNA-Beurteilung. Es ist wichtig, den Einfluss anderer möglicher Ursachen für Sehverlust und wichtige damit verbundene Syndrome wie systemische Anomalien der elektrischen Herzleitung auszuschließen. Die Prognose für Opfer, die fast unheilbar bleiben, bedeutet fast immer die Fortsetzung einer signifikanten Verschlechterung des Sehvermögens in beiden Augen. Für weitere Schritte der betroffenen Personen werden regelmäßige Visus- und Perimetrie-Checks empfohlen. Für einige Fälle dieser Krankheit gibt es eine ausgezeichnete Therapie, insbesondere für den frühen Beginn der Krankheit. Darüber hinaus laufen experimentelle Behandlungsprotokolle. Genetische Beratung sollte angeboten werden. Gesundheit und Lebensstil müssen neu definiert werden, insbesondere angesichts toxischer und ernährungsphysiologischer Theorien zur Genexpression. Sehende Assistenten und Wiederherstellungsjobs sollten zur Unterstützung der Aufrechterhaltung von Jobs eingesetzt werden.

Für diejenigen, die die LHON-Mutation tragen, können präklinische Marker verwendet werden, um den Fortschritt zu überwachen. Beispielsweise kann die Bodenfotografie die Schwellung der Nervenfaserschicht steuern. Die optische Kohärenztomographie kann für eine detailliertere Untersuchung der Dicke der Netzhautnervenfaserschicht verwendet werden. Rot-Grün-Farberkennungstests können Verluste erkennen. Die Kontrastempfindlichkeit kann verringert werden. Ein abnormales Elektroretinogramm oder ein visuell evoziertes Potential kann festgestellt werden. Neuronenenolase und Marker von Axonen der schweren Kette von Blutneurofilamenten können den Transformationsstatus für die Betroffenen vorhersagen.

Cyanocobalamin (eine Form von Vitamin B12) sollte vermieden werden, da es bei Menschen mit Lebererkrankungen zur Erblindung führen kann.

Es wird allgemein empfohlen, Giftstoffe aus dem Sehnerv, insbesondere Tabak und Alkohol, zu vermeiden. Es ist bekannt, dass einige verschreibungspflichtige Medikamente potenzielle Risiken bergen. Daher sollten alle Medikamente vor der Anwendung mit Argwohn betrachtet und auf ihr Risiko überprüft werden. Insbesondere Ethambutol wurde als Impuls für den Verlust des Sehvermögens bei LHON-Trägern in Betracht gezogen. In der Tat können toxische und lebensmittelbedingte Optikusneuropathien überlappende Symptome, mitochondriale Krankheitsmechanismen und Kontrollen mit LHON aufweisen. Es ist zu beachten, dass Nitroprussid (Handelsname: Niprid) aufgrund des erhöhten Risikos einer Ischämie des Sehnervs als Folge der Reaktion auf dieses blutdrucksenkende Medikament nicht angewendet werden sollte, wenn bei einem Patienten infolge einer LHON- oder toxischen / ernährungsbedingten Optikusneuropathie eine hypertensive Krise aufgetreten ist, die den Krankheitsprozess kompliziert.

In einer kleinen, placebokontrollierten Studie wurde gezeigt, dass Idebenon bei etwa der Hälfte der Patienten einen moderaten Nutzen erzielt. Die besten Ergebnisse wurden bei Menschen erzielt, die zu Beginn der Krankheit waren.

α-Tocotrienolchinon, ein Metabolit von Vitamin E, hat in kleinen offenen Studien einige Erfolge bei der Umkehrung des beginnenden Sehverlusts erzielt.

Es gibt verschiedene Behandlungsansätze, die vorläufigen Versuchen oder Vorschlägen unterzogen wurden. Bisher hat noch keiner einen schlüssigen Beweis für die Nützlichkeit und Sicherheit der Behandlung oder Prävention erbracht, darunter: Brimonidin, Minocyclin, Curcumin, Glutathion, Infrarot-Phototherapie und virale Vektortechniken.

Die In-vitro-Fertilisation bei der dritten Person ist eine Proof-of-Concept-Forschungsmethode zur Vorbeugung von Mitochondrienerkrankungen in der menschlichen fetalen Entwicklung. Bisher wurden lebensfähige Makaken produziert. Ethische und kognitive Hindernisse verhindern jedoch die Anwendung dieser Methode beim Menschen..

Leber-Syndrom. Die Gründe. Symptome Diagnose. Behandlung

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Leber-Syndrom (LHON-Syndrom - Leber-Hereditäre Optikusneuropathie) oder erbliche Atrophie der Sehnerven, beschrieben von T. Leber im Jahr 1871.

Ursachen und Pathogenese des Leber-Syndroms. Die Krankheit basiert auf einer Punktmutation in mtDNA. Es wird am häufigsten an Position 11.778 des mtDNA-Komplexes 1 der Atmungskette gefunden. Es gehört zur Klasse der Miscens-Mutationen, wenn Histidin in der Struktur des Dehydrogenase-Komplexes 1 der Atmungskette durch Arginin ersetzt wird. Mehrere andere mtDNA-Punktmutationen wurden auch an verschiedenen Positionen beschrieben (3460 mit der Substitution von Alanin durch Threonin in der Untereinheit von Komplex I und an Position 14484 mit der Substitution von Valin durch Methionin in Untereinheit 6 von Komplex 1 der Atmungskette). Ordnen Sie andere, zusätzliche Mutationen zu.

Symptome des Leber-Syndroms. Der Ausbruch der Krankheit erfolgt im Alter zwischen 6 und 62 Jahren mit einem Maximum von 11 bis 30 Jahren. Die Entwicklung ist akut oder subakut.

Die Krankheit beginnt mit einer akuten Verschlechterung des Sehvermögens auf einem Auge und nach 7-8 Wochen - auf dem anderen. Dieser Prozess ist progressiv, aber völlige Blindheit ist selten. Nach einer Phase starken Rückgangs der Sehschärfe kann es zu einer Remission und sogar zu einer Verbesserung kommen. Hauptsächlich leiden die zentralen Gesichtsfelder, häufig mit einem Skotom im zentralen Teil und der Sicherheit der peripheren Teile. Einige Patienten können gleichzeitig Schmerzen in den Augäpfeln haben, wenn sie sich bewegen..

Eine verminderte Sehkraft wird häufig mit neurologischen Symptomen kombiniert: periphere Neuropathie, Zittern, Ataxie, spastische Parese, geistige Behinderung. Bei Neuropathie wird die taktile Vibrationsempfindlichkeit in den distalen Extremitäten gestört und eine Abnahme der Reflexe (Calcaneal, Achilles) beobachtet. Osteoartikuläre Erkrankungen (Kyphose, Kyphoskoliose, Arachnodaktylie, spondyloepiphysäre Dysplasie) treten häufig bei Patienten auf. Skoliose wird häufiger bei Mutation 3460 beobachtet. Manchmal werden EKG-Veränderungen festgestellt (Verlängerung des Q-T-Intervalls, tiefe Q-Welle, hohe R-Welle)..

Im Fundus werden Dilatation und Teleangiektasie der Netzhautgefäße, Ödeme der neuronalen Schicht der Netzhaut und des Sehnervenkopfes sowie Mikroangiopathien beobachtet. Die morphologische Untersuchung der Augen bestimmt die Degeneration der Axone der Ganglienzellen der Netzhaut, eine Abnahme der Dichte der Myelinscheiden, die Proliferation der Glia.

Bei der Untersuchung von Biopsien von Muskelfasern wird eine Abnahme der Aktivität von Komplex 1 der Atmungskette festgestellt.

Die Diagnose wird durch den Nachweis wichtiger mtDNA-Mutationen bestätigt.

Genetische Beratung ist aufgrund des mütterlichen Vererbungsmusters schwierig. Einige empirische Daten deuten auf ein hohes Risiko für männliche Cousins ​​(40%) und männliche Neffen (42%) hin..

Die Differentialdiagnose wird bei Erkrankungen durchgeführt, die mit einer Abnahme der Sehschärfe einhergehen (retrobulbäre Neuritis, optisch-chiasmale Arachnoenzephalitis, Kraniopharyngeom, Leukodystrophien)..

Amauroz Leber

Die Leber-Amaurose ist eine genetisch bedingte Augenerkrankung, die zu einer signifikanten Verschlechterung der Sehfunktion führt (bis zu ihrem vollständigen Verlust). Es basiert auf einer irreversiblen Schädigung lichtempfindlicher Zellen der Netzhaut des Augapfels (Zapfen und Stäbchen)..

Die Leber-Amaurose gehört zu seltenen erblichen Pathologien: Sie tritt mit einer Häufigkeit von 3 Fällen pro 100.000 Neugeborenen auf. Ungefähr jeder fünfte Fall von angeborener Blindheit oder Sehbehinderung ist auf Leber-Amaurose zurückzuführen.

Ursachen und Risikofaktoren

Die angeborene Amaurose der Leber ist eine ganze Gruppe von Netzhautdystrophien, die durch verschiedene genetische Ursachen verursacht werden. Meistens wird es autosomal-rezessiv vererbt, dh für die Entwicklung der Pathologie muss das Kind ein mutiertes Gen sowohl von der Mutter als auch vom Vater erhalten.

Die Prognose für die Leber-Amaurose ist negativ: Kinder sind entweder von Geburt an irreversibel blind oder verlieren in den ersten zehn Lebensjahren ihr Augenlicht.

Es gibt verschiedene Formen der Leber-Amaurose, die autosomal-dominant vererbt werden. In dieser Situation reicht für das Auftreten eines dystrophischen Prozesses in der Netzhaut des Augapfels nur ein verändertes Gen aus.

Formen der Krankheit

Abhängig davon, in welchem ​​bestimmten Gen die Mutation aufgetreten ist, werden verschiedene Arten der Krankheit unterschieden:

  1. Mutationen im CRX-Gen, das für die Entwicklung von Photorezeptoren im Embryo sowie für die Aufrechterhaltung der erforderlichen Anzahl von Photorezeptoren während des gesamten Lebens verantwortlich ist. Mutationen verursachen eine späte Pigmentdegeneration der Netzhaut, Leber-Typ-VII-Amaurose und Stabkegel-Dystrophie. Alle diese Formen der Krankheit haben eine autosomal dominante Vererbungsart..
  2. Mutationen im LCA5-Gen, die für die Synthese des Proteins Lebercillin durch Netzhautzellen kodieren. Seine Mutationen führen zu einer Leberamaurose vom Typ V mit einer autosomal dominanten Vererbungsart.
  3. Mutationen im RPE-Gen Es enthält den Code für die Synthese eines Proteins, das für das retinale Pigmentepithel spezifisch ist und eine führende Rolle im Retinolstoffwechsel spielt. Es wurden mehr als 80 Varianten der RPE65-Genmutation beschrieben, die zu einer Pigmentdegeneration der Netzhaut, Leberamaurose Typ II, führen.
  4. Mutationen im LRAT-Gen, das für die Synthese eines mikrosomalen Proteins verantwortlich ist - Lecithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT). Es ist am Austausch von Retinol (Vitamin A) in den Zellen des Sehvermögens und der Leber beteiligt. Genmutationen verursachen eine pigmentäre juvenile Degeneration der Netzhaut, Typ XIV Leberamaurose.
  5. Mutationen im CRB1-Gen, das die Synthese eines Proteins codiert, das für die normale Entwicklung und Funktion von Photorezeptoren erforderlich ist. Derzeit sind mehr als 140 verschiedene Mutationen dieses Gens bekannt, die zu einer Pigmentdegeneration der Netzhaut Typ XII, Leber Amaurosis Typ VIII führen..

Ungefähr jeder fünfte Fall von angeborener Blindheit oder Sehbehinderung ist auf Leber-Amaurose zurückzuführen.

Symptome

Mit Leber-Amaurose werden Kinder blind geboren oder haben eine schnell fortschreitende Verschlechterung des Sehvermögens, was in den ersten zehn Lebensjahren zu völliger Blindheit führt.

Es ist möglich, diese Krankheit bereits in den ersten Lebensmonaten eines Kindes aufgrund der folgenden Symptome zu vermuten:

  • mangelnde Reaktion der Pupille auf Licht;
  • mangelnde Blickfixierung auf Objekte, wandernder Blick;
  • Nystagmus.

Diagnose

Die Diagnose der Leber-Amaurose beginnt mit einer ophthalmologischen Untersuchung. Dann werden die folgenden Techniken verwendet:

  • visuell evozierte Potentiale (VEP);
  • Elektroretinographie;
  • Elektrookulographie.

Die Elektroretinographie (ERG) hat den größten diagnostischen Wert. Das Verfahren ermöglicht die Registrierung der bioelektrischen Aktivität von Netzhautneuronen. Bei der Leber-Amaurose wird kein ERG aufgezeichnet. Bei angeborener Blindheit, die durch andere Ursachen verursacht wird (Syphilis, Röteln, Sehnervenatrophie), zeigt das ERG ein normales oder subnormales Bild.

Behandlung

Derzeit gibt es keine pathogenetisch fundierte Behandlung für Leber-Amaurose. Es werden Forschungen durchgeführt, um Methoden der Gentherapie für diese Pathologie zu entwickeln..

Ein wichtiger Aspekt bei der Behandlung von Kindern mit Leber-Amaurose ist der frühe Beginn der psychologischen Rehabilitation und der pädagogischen Korrektur..

Mögliche Folgen und Komplikationen

Jedes zweite Kind, das an Leber-Amaurose leidet, hat eine Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung aufgrund einer beeinträchtigten Sehfunktion. Zusätzlich werden Muskelhypotonie, verminderte motorische Aktivität festgestellt..

Prognose

Die Prognose für die Leber-Amaurose ist negativ: Kinder sind entweder von Geburt an irreversibel blind oder verlieren in den ersten zehn Lebensjahren ihr Augenlicht.

Ausbildung: Abschluss am Tashkent State Medical Institute mit Spezialisierung auf Allgemeinmedizin im Jahr 1991. Wiederholte Auffrischungskurse.

Berufserfahrung: Anästhesist-Beatmungsbeutel des städtischen Mutterschaftskomplexes, Beatmungsbeutel der Hämodialyse-Abteilung.

Die Informationen werden verallgemeinert und nur zu Informationszwecken bereitgestellt. Wenden Sie sich beim ersten Anzeichen einer Krankheit an Ihren Arzt. Selbstmedikation ist gesundheitsschädlich!

Mitochondriale DNA der Leberoptikatrophie h. M..

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  • typisches Krankheitsbild.

Die Interpretation der Testergebnisse enthält Informationen für den behandelnden Arzt und stellt keine Diagnose dar. Die Informationen in diesem Abschnitt können nicht zur Selbstdiagnose und Selbstmedikation verwendet werden. Eine genaue Diagnose wird von einem Arzt gestellt, wobei sowohl die Ergebnisse dieser Untersuchung als auch die erforderlichen Informationen aus anderen Quellen verwendet werden: Anamnese, Ergebnisse anderer Untersuchungen usw..

Leberoptikatrophie: klinische und genetische Aspekte (wissenschaftliche Überprüfung). Leber-Sehnervenatrophie - Behandlung in Italien Symptome der Leber-Krankheit

Das Leber-Syndrom ist eine seltene angeborene Störung, die mit einer Sehbehinderung verbunden ist. Es basiert auf einer Verletzung der Zellorganellen Mitochondrien. Die Krankheit tritt bei 1 Person bei Zehntausenden von gesunden Menschen auf..

Erbliche Leber (englisch: Leberoptikatrophie = Leberhereditäre Optikusneuropathie, LHON) ist eine seltene Erbkrankheit, die Sehstörungen verursacht. Die Krankheit tritt am häufigsten im Alter von 27 bis 34 Jahren auf und betrifft hauptsächlich Männer.

Die Krankheit wurde erstmals 1858 vom deutschen Augenarzt Albrecht von Graef diagnostiziert, der Name wurde jedoch zu Ehren seines Assistenten Theodor Leber vergeben, der später den klinischen Verlauf der Krankheit bei 15 Patienten beschrieb. Die Leberatrophie ist die erste Krankheit, die mit der Vererbung der Mutter und einer spezifischen Punktmutation in der mitochondrialen DNA (mtDNA) verbunden ist..

Die Diagnose der Krankheit ist aufgrund der geringen Inzidenz dieser Störung in der Familie schwierig. Um andere Ursachen für Sehbehinderungen auszuschließen, ist eine ophthalmologische Untersuchung erforderlich. Gentests sind ratsam, um die Mutation zu bestätigen.

Pathogenese, Ätiologie, Ursachen

Die Lebererkrankung wird durch eine genetische Mutation in der DNA verursacht, die in den Mitochondrien auftritt.

Mitochondrien sind Organellen in Zellen, die für den zellulären Energiestoffwechsel verantwortlich sind. Diese Krankheit betrifft fast ausschließlich das RGB, das den Sehnerv bildet..

Eine der möglichen Erklärungen für eine selektive Schädigung von RGB ist ihr hoher Bedarf an kontinuierlicher ATP-Abgabe (Adenosintriphosphat, Englisch: ATP). Histochemische Studien haben eine erhöhte Anreicherung von Mitochondrien im Bereich der Cribrosa sclerae-Platte gezeigt, wo nichtmyelinisierte Nervenfasern aus der Netzhaut herausragen und den Sehnerv bilden.

Diese Region ist reich an den Enzymen Na + / K + ATP, was die lokale neuronale Führung extrem schwierig macht und möglicherweise die außergewöhnliche Anfälligkeit der Sehnervenfasern erklärt. Ein Defekt im mitochondrialen Stoffwechsel führt zu einer lokalen Stagnation des Axoplasmas mit Ödemen. Dies trägt weiter zur Degeneration der RGB-Schicht und ihrer Axone bei, die den Sehnerv bilden..

Im Gegensatz zu dieser Theorie haben die Photorezeptoren, die während der Krankheit bestehen bleiben, einen höheren oxidativen Bedarf als RGB. Darüber hinaus führen andere mitochondriale Erkrankungen mit schwereren komplexen Erkrankungen nicht immer zur Entwicklung. Daher ist es möglich, dass RGBs empfindlicher auf geringfügige Abweichungen im Redoxpotential von Zellen und die Bildung von Sauerstoffradikalen reagieren als auf ATP-Mangel..

Genetik: wie, an wen und wann die Krankheit übertragen wird

Mitochondriales Vererbungsmuster des Leber-Syndroms

Die erbliche Optikusatrophie von Leber wird durch eine DNA-Mutation in den Mitochondrien vermittelt, die eine Person (meistens männlich) immer von der Mutter erhält, da nur die Eizelle ihre Mitochondrien auf den entstehenden Embryo überträgt (die Mitochondrien der Spermien des Vaters werden nicht übertragen)..

Obwohl die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Leber-Krankheit homoplasmatische Mutationen aufweist, sind 10-15% der Mutationen heteroplasmatisch. Die gewebespezifische Segregation kann für Unterschiede in den interindividuellen Phänotypen verantwortlich sein. Einige Studien zeigen, dass das Risiko für Patienten minimal ist, wenn das Heteroplasma weniger als 60% beträgt. Söhne von Müttern mit Heteroplasma-Spiegeln ≤ 80% leiden seltener an der Krankheit.

Das zur Diskussion stehende Thema ist das Auftreten des Leber-Syndroms bei Frauen, die Träger von Mutationen sind, die je nach genetischem Hintergrund eine signifikant geringere Penetranz aufweisen als Männer. Einige Studien legen nahe, dass die Ursache für die differenzierte Penetranz ein modifizierendes X-chromosomales Gen ist, das zur Manifestation der Krankheit bei Frauen nur in einem homozygoten Zustand führt. Der zweite mögliche Faktor ist die X-Inaktivierung des "Wildtyp" X-Chromosoms.

Krankheitsbild

Manifestationen der Leber-Neuropathie:

  • plötzliche schmerzlose Schädigung beider Augen;
  • verminderte Sehschärfe;
  • Skotome (dunkle Flecken) im Sichtfeld;
  • Verlust des Farbsehens;
  • Blindheit;
  • Frauen haben manchmal ähnliche Symptome wie.

Es war 1994. Ein 40-jähriger Patient stellte sich der Augenklinik mit dem Problem eines plötzlichen Sehverlusts in beiden Augen vor. Bei der Erstellung der Anamnese stellten die Ärzte fest, dass zunächst ein Sehverlust auf einem Auge und dann auf dem zweiten Auge auftrat. Allmähliche Blindheit ging nicht mit Schmerzen einher. Der Patient berichtete den Ärzten, dass sein Bruder (2 Jahre jünger) vor einigen Jahren auch auf einem Auge erblindet sei.

Der Patient wurde einer Reihe von Untersuchungen unterzogen. Alle Befunde waren jedoch negativ, mit Ausnahme des Nachweises einer Herzrhythmusstörung. Die meisten ophthalmologischen Diagnosen, die den schmerzlosen und schnellen Verlust des Sehvermögens erklären könnten, wurden ebenfalls ausgeschlossen..

So kann ein klinischer Fall des Leber-Syndroms charakterisiert werden..

Diagnostik und Forschung

Der Verdacht auf die Krankheit wird häufig von einem Augenarzt oder Neurologen auf der Grundlage einer Anamnese festgestellt, einer Beurteilung einer detaillierten Untersuchung der Augen, die aus der Kontrolle der Sehschärfe, des Gesichtsfeldes, des Kontrasts und der Farbempfindlichkeit besteht.

Der Goldstandard in der Labordiagnostik ist eine molekulargenetische Analyse häufiger Mutationen aus Blutproben oder ein Abstrich aus den Schleimhäuten der Wangen. Diese Untersuchung wird bei Patienten mit bereits entwickelter Sehbehinderung im Rahmen der Differentialdiagnose des Leber-Syndroms oder bei asymptomatischen Familienmitgliedern durchgeführt, die noch keinen komplexen diagnostischen Prozess durchlaufen haben. Bei asymptomatischen Patienten können molekulargenetische Tests die Entwicklung der Krankheit jedoch nicht vorhersagen..

Um häufige Mutationen auszuschließen, ist es ratsam, die Sequenzierung von mtDNA-Genen in Betracht zu ziehen, die für Untereinheiten in Mitochondrien kodieren, die aus einer Muskelbiopsie isoliert wurden.

Moderne Behandlungsmethoden

Die Behandlung der Lebererkrankung ist ein komplexer Prozess. Der Patient sollte mit dem Rauchen aufhören, den Alkoholkonsum so weit wie möglich reduzieren, um den Sehnerv nicht zu schädigen. Einige Vitamin- und Oxidase-senkende Verbindungen werden auch in der Therapie eingesetzt, ihre Wirkung ist jedoch umstritten.

Bis vor kurzem war die einzige Möglichkeit, den Verlauf der Leber-Krankheit zu lindern, das Coenzym Q10, das durch Succinatdehydrogenase den nicht funktionierenden Mitochondrienkomplex umgeht und die ATP-Produktion durch oxidative Phosphorylierung erhöht.

Diese Substanz weist jedoch eine hohe Lipophilie auf, und bei oraler Verabreichung ist ihre Penetration in Mitochondrien fraglich. In klinischen Studien wurde nie gezeigt, dass Coenzym Q10 wirksam ist.

In den letzten Jahren wurden mehrere Studien durchgeführt, um neue Medikamente zu testen. Vermutlich wirken sie sich positiv auf die Stabilisierung und Wiederherstellung der Sehfunktionen aus. Besonders vielversprechend sind die kurzkettigen Ubichinon-Analoga Idebenon und α-Tocotrienolchinon (EPI-743), die die Funktion des dysfunktionellen Komplexes ersetzen.

Folgen und Prognose

Eine genetische Mutation führt zu einer Funktionsstörung des Sehnervs, die zu Sehstörungen führt. Diese Störungen treten bei älteren Jugendlichen und jungen Erwachsenen relativ früh auf. Beide Augen sind betroffen, die Sehschärfe nimmt ab, Augentropfen mit dunklen Flecken können im Sichtfeld auftreten und sich in ein permanentes Phänomen verwandeln. Viele Patienten verlieren praktisch das Augenlicht.

Verhütung

Da die Leberoptikatrophie eine Erbkrankheit ist, ist die Prävention schwierig. Zu vorbeugenden Zwecken ist es ratsam, Probleme, die die Störung verursachen können, rechtzeitig zu behandeln..

Der nächste Punkt ist die Vermeidung von Augenverletzungen. Ein gesunder Lebensstil, Raucherentwöhnung und Alkoholkonsum sind ebenfalls wichtig..

Optikusatrophie ist ein Prozess, bei dem die Verbindung zwischen dem Gehirn und den Nervenenden des Auges schwächer wird oder vollständig verloren geht, wodurch das Sehvermögen abnimmt oder eine vollständige Blindheit auftritt..

Ursachen der Krankheit, Art der Vererbung

Die Krankheit schreitet häufig bei Patienten zwischen 12 und 25 Jahren fort. In diesem Fall spielt ein erblicher Faktor eine signifikante Rolle beim Ausbruch der Krankheit. Klinisch ähnelt die Krankheit der bilateralen retrobulbären Neuritis..

Innerhalb von zwei Tagen entwickelt sich in beiden Augen ein plötzlicher Sehverlust, manchmal nimmt der Schweregrad zuerst bei einem und dann bei dem anderen Organ ab.

In den nächsten zwei Wochen nimmt die Sehqualität weiter ab und bleibt dann auf einem bestimmten Niveau stehen. Vollständige Blindheit ist relativ selten.

Ein charakteristisches Merkmal der hereditären Optikusneuropathie von Leber ist eine unvollständige Penetranz (bis zu 40% bei Männern und 15% bei Frauen) und eine hohe Inzidenz von Schäden bei Männern (sie werden fünfmal häufiger krank als Frauen). Dies ist möglicherweise auf die Wirkung eines X-verknüpften modifizierenden Gens zurückzuführen, das sich in der Xp21-Region befindet.

Die häufigsten Ursachen für die Entwicklung der Krankheit sind:

  • infektiöse Entzündung des Zentralnervensystems und der Sehnerven;
  • angeborene und erworbene hydrozephale Pathologien;
  • Onkologie des Schädels;
  • zerebrale Lähmung;
  • Stoffwechselstörungen;
  • Vergiftung (Blei, Drogen, Quecksilber);
  • angeborene und genetische Pathologien des Sehnervs.

Folgende Faktoren beeinflussen die Entwicklung der Krankheit:

  • Stress;
  • Rauchen und Alkohol trinken;
  • Exposition gegenüber Toxinen;
  • einige Medikamente und Infektionen.

Symptome einer erblichen Leberatrophie des Sehnervs

In den Anfangsstadien der Krankheit bleibt der Fundus unverändert, manchmal wird nur eine gewisse Hyperämie der Papillen der Sehnerven und eine Verwischung der Grenzen festgestellt. Bei der Diagnose von Gesichtsfeldern werden zentrale Skotome beobachtet.

Foto 1. So sieht der Fundus im normalen Zustand des Sehorgans (links) und mit Atrophie des Sehnervs (rechts) aus.

Atrophie wird in verschiedene Typen eingeteilt:

  • einfach (primär) und sekundär (postinflammatorisch oder poststagnant) - die erste ist durch den üblichen Verlust des Sehvermögens und die Verengung des lateralen Gesichtsfeldes gekennzeichnet;
  • teilweiser und vollständiger Typ - vollständiger oder teilweiser Verlust des Sehvermögens;
  • stationär oder progressiv - beim ersten Typ stoppt der Prozess des Sehverlusts in einem bestimmten Stadium, und bei einer progressiven Form wird eine allmähliche Abnahme der Sehfunktion beobachtet, die zu einer vollständigen Atrophie des Nervs führen kann, d. h. zur Erblindung;
  • einseitiger und bilateraler Typ - Schädigung eines oder zweier Augen.

Referenz. Die meisten Patienten zeigen eine fortschreitende Verschlechterung des Sehvermögens über Monate oder sogar Jahre, aber etwa 20% der Patienten berichten von einer Verbesserung des Sehvermögens. Es gibt Fälle einer vollständigen Wiederherstellung des Sehvermögens.

Die Liste der Symptome einer Sehnervenatrophie ist ziemlich umfangreich und hängt von der Art der Pathologie ab. Die häufigsten Symptome aller Arten von Pathologie:

  • verminderte Sehschärfe;
  • Verletzung der Unterkunft;
  • nacht Blindheit.

In einem fortgeschrittenen Krankheitszustand werden Anzeichen für eine Schädigung des Zentralnervensystems zu den allgemeinen Symptomen einer Schädigung des Sehvermögens hinzugefügt. Dazu gehören Fälle:

  • komplizierte Demenz;
  • Depression;
  • das Auftreten von Bulbarsymptomen;
  • Kleinhirn- und Wirbelsäulenataxie;
  • spastische Querschnittslähmung.

In solchen Situationen wird eine Differentialdiagnose durchgeführt, um das Risiko von Multipler Sklerose, Sehnerventumor oder chiasmatischer Region auszuschließen.

Beachtung! Die Krankheit entwickelt sich in jungen Jahren (normalerweise zwischen 12 und 25 Jahren), daher sollten Anzeichen einer beeinträchtigten Sehfunktion nicht ignoriert werden.

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Diagnosemethoden

Die Symptome einer Sehnervenatrophie treten nicht nur zu Beginn der Krankheitsentwicklung auf, sondern auch als Folge einer schweren Verletzung der Bereiche des Gehirns, die für die Sehfunktionen verantwortlich sind.

Bei der Untersuchung des Patienten untersucht der Arzt das Vorhandensein von Begleiterkrankungen, die Fakten der Pharmakologie und den Kontakt mit Chemikalien, Abhängigkeiten sowie Beschwerden, die auf mögliche intrakranielle Läsionen hinweisen.

In der physischen Form der Diagnose bestimmen Augenärzte das Vorhandensein oder Fehlen von Exophthalmus, untersuchen die Beweglichkeit des Augapfels, testen die Reaktion der Pupille auf Licht, den Hornhautreflex. Überprüfen Sie unbedingt die Sehschärfe, die Perimetrie und das Studium der Farbwahrnehmung.

Liste der diagnostischen Maßnahmen:

  • Ophthalmoskopie - der Grad der Unschärfe der Nervengrenze wird analysiert;

Foto 2. Ophthalmoskopie-Prozess: Ein spezielles Gerät lenkt einen Lichtstrahl auf das Auge, um den Fundus des Patienten besser sehen zu können.

  • Visus-Test, Bestimmung der Gesichtsfeldgrenze;
  • Angiographie von Hirngefäßen, die den Nerv versorgen;
  • Identifizierung beschädigter Bereiche des Nervs mittels Computerperimetrie;
  • Tomographie;
  • kraniographische Untersuchung;
  • VEP, das eine Abnahme der Labilität und eine Erhöhung der Empfindlichkeitsschwelle des Sehnervs bestimmt;
  • beim Glaukom wird der Augeninnendruck gemessen;
  • Vermessungsradiographie der Augenbahn - Untersuchung der Pathologien der Augenhöhle;
  • Fluoreszenzangiographie - Untersuchung des Netzhautgefäßnetzwerks;
  • Röntgen des Schädels und des türkischen Sattels;
  • Magnetresonanztomographie (MRT) - Beurteilung von Sehnervenfasern;
  • Blutuntersuchung, Bestätigung oder Widerlegung des Vorhandenseins eines entzündlichen Prozesses;
  • ELISA- und PCR-Diagnostik.

Behandlung

Die Krankheit ist gefährlich, da die zerstörte Nervenfaser nicht regeneriert werden kann. Die Wirkung der Therapie kann nur auf die Wiederherstellung der Funktion der zum Zeitpunkt der Exposition fähigen Fasern zurückzuführen sein.

Die Behandlung beinhaltet die Normalisierung der Durchblutung und die Stimulierung lebenswichtiger Prozesse in den depressiven Nervenfasern. Zu diesem Zweck werden vasodilatierende Medikamente verwendet, Medikamente, die die trophischen Eigenschaften verbessern und auch das Zentralnervensystem stimulieren..

Wichtig! Die Behandlung der Krankheit ist bei längerem Vorhandensein des Arzneimittels im geschädigten Bereich wirksamer. Es sind mehrere Injektionen erforderlich, um die maximale Wirkung zu erzielen, was sehr schmerzhaft ist.

Die Spültherapie ermöglicht die fraktionierte Verabreichung von Arzneimitteln. Die Arzneimittel werden durch einen Katheter abgegeben, der durch eine Öffnung in der Haut in der unteren Ecke der Orbita in den retrobulbären Raum eingeführt wird. Der Katheter wird mit einem sterilen Stopfen verschlossen und mit einem Pflaster auf der Haut befestigt.

Bei kleinen Kindern wird der Prozess unter Inhalationsmaskenanästhesie durchgeführt. Die Ältesten - unter der lokalen. Medikamente werden 5-6 mal täglich verabreicht, indem der Katheterstopfen nach einer Vorbehandlung mit Ethylalkohol mit einer Spritzennadel durchstochen wird. Je nach Stadium der Erkrankung wählt der Arzt eine Reihe von Medikamenten aus. Behandlungsdauer 7-10 Tage.

Die hereditäre Optikusneuropathie (LHON) der Leber oder die hereditäre Optikusatrophie der Leber oder die Leber-Krankheit (nicht zu verwechseln mit der Leber-Amaurose - die Namen sind ähnlich, aber die klinischen Manifestationen unterscheiden sich) ist eine mitochondriale Erkrankung, die sich normalerweise im Alter manifestiert 15-35 Jahre (das Erkrankungsalter kann jedoch zwischen 1 und 70 Jahren variieren). Die Atrophie des Sehnervs der Leber ist durch eine akute oder subakute bilaterale langsame Abnahme der zentralen Sehschärfe gekennzeichnet, ohne dass Schmerzen in den Augäpfeln auftreten. Die Augen können gleichzeitig und nacheinander im Abstand von mehreren Monaten betroffen sein. In der Regel bleibt die Abnahme des Sehvermögens ausgeprägt und konstant, es wurden jedoch Fälle beschrieben, in denen nach einigen Jahren eine spontane, manchmal signifikante Verbesserung des Sehvermögens auftritt. In den frühen Stadien der Krankheit ist das Farbsehen häufig beeinträchtigt. In einer Reihe von Familien werden neben einer Abnahme der Sehschärfe auch neurologische Symptome festgestellt: Tremor, Ataxie, Dystonie, Krämpfe und in einigen Fällen Krankheiten, die von Multipler Sklerose nicht zu unterscheiden sind. Die charakteristischen Merkmale der erblichen Optikusneuropathie von Leber sind eine unvollständige Penetranz (bis zu 50% bei Männern und 10% bei Frauen) und eine hohe Inzidenz der Krankheit bei Männern (Männer werden 3-5-mal häufiger krank als Frauen), möglicherweise verbunden mit der Wirkung eines X-chromosomalen modifizierenden Gens. befindet sich im Bereich Xp21. Es hat sich gezeigt, dass Risikofaktoren wie Stress, Rauchen, Alkoholkonsum, die Wirkung von Toxinen, Medikamenten und Infektionen einen wichtigen Einfluss auf den Ausbruch und die Entwicklung der Krankheit haben..

Wie bei anderen Krankheiten mit mitochondrialer Vererbung ist die erbliche Optikusneuropathie von Leber durch eine mütterliche Übertragung sowie durch das Phänomen der Heteroplasmie (das Vorhandensein von mehr als einer Art von Mitochondrien in der Zelle) gekennzeichnet, was in einigen Fällen eine unvollständige Penetranz erklären kann.

Die erbliche Optikusneuropathie von Leber wird durch Mutationen in der mitochondrialen DNA verursacht. Es gibt 18 allelische Varianten der Krankheit, die mit Missense-Mutationen in einer Reihe von mitochondrialen Genen assoziiert sind. Die meisten dieser Mutationen sind selten (sie treten in einer oder mehreren Familien auf der Welt auf). In 95% der Fälle wird jedoch eine der drei Hauptmutationen nachgewiesen: m.3460G> A, m.11778G> A oder m.14484T> C. Sie alle verändern die Struktur von Genen, die für Proteine ​​des ersten Komplexes der mitochondrialen Atmungskette kodieren.

Es wurde gezeigt, dass die Schwere der Erkrankung und die Fähigkeit zur Wiederherstellung des Sehvermögens mit den identifizierten Mutationen korrelieren. Es wird daher angenommen, dass die Mutation m.11778G> A die schwersten Formen verursacht, m.3460G> A - leichter und m.14484T> C die günstigste Prognose ergibt.

Wir haben entwickelt. Die Kits sind zur Verwendung in diagnostischen Labors mit molekulargenetischem Profil vorgesehen.

Das Zentrum für Molekulargenetik führt eine Diagnostik der drei Hauptmutationen m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A sowie 9 seltener primärer Mutationen durch: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T..

L.G. Kirillova, A.A. Shevchenko, L. Yu. Silaeva, Staatliche Einrichtung "Institut für Pädiatrie, Geburtshilfe und Gynäkologie, AMS der Ukraine", Kiew

Die modernen Ansichten zum Problem der Mitochondrienerkrankung - Atrophie der Sehnerven von Leber, Bewertung verschiedener Diagnose- und Behandlungsmethoden sowie die Notwendigkeit molekulargenetischer Forschung zum Nachweis pathogener mitochondrialer DNA-Mutationen werden vorgestellt. Durch die rechtzeitige Diagnose können Sie unnötige Untersuchungen vermeiden, um die klinische Wirksamkeit der Behandlung und die Prognose des Krankheitsverlaufs zu ermitteln.

Leberoptikatrophie, Mitochondrienerkrankung, molekulargenetische Forschung.

In den letzten Jahren hat sich die klassische Klinik für viele Krankheiten in der Neuropädiatrie so sehr verändert, dass sich ein erfahrener Kliniker oft mental die Frage stellt: "Was ist die Klinik und der Verlauf des pathologischen Prozesses, dem ich begegne?" Manchmal ist es bei einer Konsultation von Ärzten sehr schwierig, einen Konsens über eine bestimmte Krankheit zu erzielen, und diese Schwierigkeit kann in vielen Fällen durch die Tatsache erklärt werden, dass wir, da wir über das Vorhandensein einer Reihe von mitochondralen Erkrankungen Bescheid wissen, die angebliche Pathologie weder bestätigen noch ausschließen können, ohne sie durchzuführen eingehende genetische Forschung.

In der Praxis muss man sich damit auseinandersetzen, dass Eltern mit Kindern, die aufgrund ophthalmologischer Veränderungen im Fundus zunehmend an Sehschärfe verlieren, sich an einen Kinderarzt und dann an einen Neurologen wenden. In solchen Fällen müssen zunächst verschiedene Arten von Entzündungsprozessen, Hirntumoren und erblichen degenerativen Erkrankungen ausgeschlossen werden. Selten denken wir an Leber's mitochondrale Atrophie der Sehnerven. Der Grund für das Schreiben dieses Artikels waren zwei Fälle von Krankheiten bei Kindern, die im letzten Jahr in der Abteilung für Kinderpsychoneurologie des IPAG AMS der Ukraine waren (bei einem von ihnen wurde in Moskau eine angeborene Leberatrophie diagnostiziert und genetisch bestätigt)..

Die Optikusatrophie von Leber ist seit dem späten 19. Jahrhundert als familiäre Form der Blindheit bekannt, als der deutsche Augenarzt Theodor Leber diese Pathologie erstmals 1871 beschrieb. Die Krankheit manifestiert sich als schnelle bilaterale Sehbehinderung mit zentralen Skotomen, Farbsehstörungen und wird in einem rezessiven geschlechtsgebundenen Muster vererbt. Da das Hauptsubstrat der Läsion der Sehnerv ist und in vielen Fällen andere neurologische Störungen und Läsionen vorliegen, kann die Leber-Krankheit auf neurologische Erkrankungen zurückgeführt werden. Es sollte auch beachtet werden, dass die Optikusatrophie von Leber eine Krankheit ist, bei der erbliche Punktmutationen der mitochondrialen DNA gefunden wurden. 1988 wurde D.C. Wallace et al. Es wurde gefunden, dass die Atrophie der Leber-Sehnerven mit dem Ersatz des 11778. Nukleotids des mitochondrialen Gens verbunden ist, das die 4. Untereinheit des Komplexes I der Atmungskette codiert. Anschließend wurden andere Mutationen entdeckt, die zu dieser Krankheit führten. In den meisten Fällen beeinflussen sie mitochondriale Gene, die für Proteine ​​kodieren, die am Elektronentransfer in der Atmungskette beteiligt sind und die Phosphorylierungsfunktion der Mitochondrien beeinträchtigen. In 95% der Fälle werden drei Mutationen an den Positionen 11778, 3460 und 14484 in mitochondrialer DNA nachgewiesen. Die Mutation 11778A (Substitution von Guanin / Adenylbasen an Position 11778 der mitochondrialen DNA, die zum Ersatz von Arginin durch Histidin im 340. Codon des Gens für die Untereinheit 4 der NADH-Dehydrogenase führt) tritt in 69% der Fälle in fast allen Populationsgruppen auf. Die Mutation 14484C (Substitution von Thiamin / Cytosin-Basen an Position 14484C der mitochondrialen DNA, die zur Substitution von Valin durch Methionin im Gen für die Untereinheit 6 der NADH-Dehydrogenase führt) tritt in 14% der Fälle auf und konzentriert sich auf Einwanderer aus den Niederlanden und England sowie die Mutation 3460A (Substitution von Guanin-Basen) / Adenin an Position 3460 der mitochondrialen DNA, was in etwa 13% der Fälle zur Substitution von Threonin durch Alanin im 52. Codon des Gens der NADH-Dehydrogenase-Untereinheit 1 führte. Die 15275-Mutation wurde in einer Minderheit von Familien gefunden. Mitochondriale Mutationen, die zur Lebererkrankung führen, werden von der Mutter auf alle Kinder übertragen, die Krankheit entwickelt sich jedoch hauptsächlich bei den Söhnen. Es wurde festgestellt, dass das Verhältnis der betroffenen Männer und Frauen 5: 1 beträgt und das durchschnittliche Manifestationsalter zwischen 23 und 26 Jahren liegt (der früheste Beginn im Alter von 4 Jahren und spätestens im Alter von 86 Jahren). Angeborene Formen werden hauptsächlich bei Kindern beobachtet. Es wurde auch festgestellt, dass diese Pathologie am häufigsten bei Bewohnern Nordeuropas oder der Japaner auftritt und es Unterschiede in der Interpopulation im Verhältnis der Primärmutationen gibt. In Asien ist beispielsweise der Anteil der 11778A-Mutation höher als in westlichen Ländern. Epidemiologischen Daten zufolge beträgt die Inzidenz der Leber-Krankheit im Nordosten Englands 3,3 pro 105 Einwohner, die Trägerrate 8,9 pro 105 und in Finnland etwa 1: 50.000. In Australien machen 0,4-2% aller registrierten blinden Patienten mit Leberoptikatrophie 0,4-2% aus. Zu den externen Faktoren, die die Penetranz des mutierten Gens erhöhen und die Manifestation der Leber-Krankheit hervorrufen, gehören der Konsum von Alkohol und Rauchen. In diesem Fall ist die Wirkung des Rauchens mit der Wirkung von Cyaniden, Kohlenmonoxid und anderen Toxinen des Tabakrauchs auf die Prozesse der oxidativen Phosphorylierung verbunden. Es gibt auch vereinzelte Berichte über die Auslösung externer Faktoren in Form von kraniozerebralen Traumata, psychoemotionalem Stress, androgenen Medikamenten, dem Anti-Tuberkulose-Medikament Ethambutol und antiviralen Medikamenten gegen AIDS. Die beschriebenen klinischen Fälle von Leber-Krankheit werden sowohl durch umfangreiche Stammbäume mit einer großen Anzahl kranker Personen als auch durch sporadische Fälle von Sehnervenatrophie ohne Hinweise auf eine charakteristische Familienanamnese dargestellt. Interessant ist eine Studie kanadischer Genetiker der Universitäten von Quebec und Montreal, die es ermöglichte, den Ursprung der Leber-Krankheit in Quebec zu bestimmen. Es gelang ihnen, das Mädchen zu identifizieren, das diese seltene Erbkrankheit an ihre Nachkommen weitergab - die Einwohner von Quebec. Es stellte sich heraus, dass sie eines von 700 Waisenmädchen war, die 1663-1673 vom französischen König Ludwig XIV. In die Schöne Provinz (wie Quebec damals genannt wurde) geschickt wurden, um die dort entwickelte demografische Situation zu verbessern und radikal zu verändern. Unter Verwendung einer umfangreichen Datenbank aller nach 1800 geborenen Quebecer wurde die Genealogie von 11 Stadtbewohnern ermittelt - Träger der Mutation, die zum Ausbruch der Lebererkrankung führte. Es wurde auch festgestellt, dass französischsprachige Kanadier mit größerer Wahrscheinlichkeit die Mutation 14484C haben, die in Großbritannien sehr selten und in Finnland überhaupt nicht registriert ist. Die obigen Tatsachen spiegeln den hohen informativen Wert genetischer Studien für die Diagnose solcher Zustände wider..

Der Zeitpunkt des Fortschreitens der Sehbehinderung kann in den meisten Fällen als akut oder subakut mit einer Stabilisierung der Sehfunktionen auf einem niedrigen Niveau in Tagen, Wochen oder Monaten charakterisiert werden. Die durchschnittliche Stabilisierungszeit bei den meisten Patienten beträgt ca. 4-6 Wochen. Das Auftreten von Krankheitssymptomen ist durch eine schmerzlose Verschlechterung der zentralen Sehschärfe auf einem Auge gekennzeichnet. Das zweite Auge ist normalerweise einige Wochen oder Monate später betroffen. Es gibt jedoch Berichte über gleichzeitiges Einsetzen und Schädigen beider Augen. Die endgültige Sehschärfe überschreitet in den meisten Fällen nicht Hundertstel einer Einheit. Das Farbsehen ist normalerweise in den frühen Stadien der Krankheit stark beeinträchtigt. Charakteristisch ist das Vorhandensein eines Defekts im Gesichtsfeld mit der Identifizierung der absoluten oder relativen zentralen / parazentralen Lokalisation von Rindern in Weiß und anderen Farben. Die Verwendung von Farbtests ermöglicht das Erkennen von Sehstörungen in den frühen Stadien, bevor eine messbare Abnahme der Sehschärfe auftritt. Es sollte auch beachtet werden, dass der Nachweis einer abnormalen Farbwahrnehmung bei asymptomatischen Verwandten das wahrscheinliche Risiko für die Entwicklung dieser Krankheit nicht zuverlässig vorhersagen kann. In den meisten Fällen bleibt die Abnahme des Sehvermögens ausgeprägt und dauerhaft. Zusätzlich zum klassischen Krankheitsverlauf wird jedoch eine subklinische Form unterschieden, bei der die Krankheit langsam fortschreitet und die Sehschärfe leicht abnimmt. Es werden auch Fälle einer spontanen Verbesserung der Sehfunktion beschrieben, die manchmal von erheblichem Ausmaß sind und Jahre nach der Manifestation auftreten können. Die ophthalmologische Untersuchung während der akuten Phase des Sehverlusts zeigt eine Hyperämie der Brustwarzen der Sehnervenscheiben, eine Erweiterung und Tortuosität kleiner und mittlerer Gefäße, Blutungen und Unschärfen der Bandscheibenränder. All dies wird am häufigsten als Zeichen eines entzündlichen Prozesses interpretiert. Gemäß den Daten der Fluoreszenzangiographie wird die Gefäßpermeabilität jedoch nicht verändert. In diesem Zusammenhang ist die Triade pathognomonischer Veränderungen des Fundus bei Patienten in der akuten Phase der Sehbehinderung zu beachten, die in den Studien von J.L. Smith et al. : Zirkumpapilläre telangioektatische Mikroangiopathie, Schwellung der Nervenfasern um die Bandscheibe und Fehlen einer Farbstoffextravasation bei der Fluoreszenzangiographie. In der Dynamik beginnen wenige Monate nach Ausbruch der Krankheit Teleangiektasien und Pseudoödeme zu verschwinden, die Brustwarzen der Sehnerven beginnen allmählich blass zu werden und es entwickelt sich eine einfache Atrophie der Sehnerven. Normalerweise wird die gesamte Brustwarze seltener blass - nur ihr zeitlicher Teil in der papillomakulären Region, die möglicherweise das einzige verbleibende Zeichen nach der akuten Phase der Krankheit ist. In einigen Fällen kann es Anzeichen einer kapillaren Mikroangiopathie der peripapillären Region geben, auch bei asymptomatischen Verwandten, die als diagnostischer Marker für die Krankheit angesehen werden können. Bei den meisten Patienten mit Leber-Krankheit ist eine Sehbehinderung das bedeutendste klinische Zeichen der Krankheit. Bei Männern liegt das Risiko einer signifikanten Beeinträchtigung der Sehfunktionen zwischen 20 und 83% und bei Frauen zwischen 4 und 32%. In den wenigen beschriebenen pathologischen Studien wurde festgestellt, dass über die gesamte Länge des Sehnervs vom Augapfel bis zum Chiasma der Prozess der Atrophie der Nervenfasern mit dem Zerfall der breiigen Hüllen, die Proliferation der Glia und Veränderungen in den kleinen Ästen der Bindegewebsstangen bei völliger Abwesenheit entzündlicher Veränderungen ausgeprägt sind. Ein wichtiges morphologisches Zeichen bei der Leber-Krankheit kann eine Schwellung der Sehmembranen der Sehnerven sein, die bei einer Atrophie der Sehnerven anderer Ätiologie fehlt. Es ist zu beachten, dass in einer Reihe von Stammbäumen das Vorhandensein sogenannter assoziierter Merkmale festgestellt wurde. Stammbäume beschreiben Patienten mit klinischen Anzeichen der Leber-Krankheit in Kombination mit schweren neurologischen Anomalien, einschließlich Fällen von generalisierter Dystonie, leichter Kleinhirnataxie, distaler sensorischer Neuropathie, spastischer Paraparese, Tremor, Anfällen, Migräne, Myoklonus, Parkinson und psychischen Störungen. Zuvor gab es die Idee, dass die Ursache der Leber-Krankheit eine optisch-chiasmale Arachnoiditis war, für die eine chirurgische Behandlung in Form einer Dissektion von chiasmalen Adhäsionen durchgeführt wurde. Solche Ansichten wurden jedoch überarbeitet und sind unbegründet, und Veränderungen der Arachnoidea, die in einigen Fällen während der Operation festgestellt wurden, werden als zweitrangig angesehen. Bei Patienten mit Leber-Krankheit werden neurologische Störungen bis zu 59% festgestellt. Eines der häufigsten Symptome ist Zittern. Laut einer Reihe von Autoren tritt es in 20% der Fälle auf. Es wurde festgestellt, dass Tremor die einzige Manifestation des Transports der 11778A-Mutation sein kann. In der Literatur gibt es Hinweise auf die Möglichkeit, bei Frauen neurologische Störungen ohne Sehstörung zu entwickeln - Träger von Mutationen. Es ist zu beachten, dass die Lebererkrankung in der Klinik für Neurologie mit Multipler Sklerose häufig differenziert werden muss. Gleichzeitig werden auch Veränderungen beschrieben, die denen ähneln, die bei Multipler Sklerose während der Magnetresonanztomographie beobachtet wurden. Es wurde festgestellt, dass diese Kombination für Frauen am typischsten für die 11778A-Mutation und bei Patienten mit dieser Mutation ist. In einer Reihe von Stammbäumen werden auch Kombinationen von Leber-Krankheit mit familiären Skelettanomalien beschrieben. Besonders typisch ist das Vorhandensein von Kyphoskoliose bei der durch die Mutation 3460A verursachten Lebererkrankung. Es muss auch erwähnt werden, dass Diabetes mellitus bei vielen mitochondrialen Erkrankungen beobachtet werden kann, was mit Mutationen sowohl in mitochondrialer DNA (Kerns-Sayr-Syndrom, MELAS) als auch in nuklearer DNA (Friedreich-Ataxie, familiäre zervikale Lipomatose) verbunden ist. Die Kombination von Morbus Leber und Diabetes mellitus ist jedoch äußerst selten. Auch nicht beschrieben bei Vorhandensein von Leber-Krankheit und anderen endokrinen Pathologien.

Bei der Analyse der Bedeutung von Hilfsdiagnosetechniken wurde festgestellt, dass bei der Durchführung der Magnetresonanztomographie eine unspezifische Schädigung des Sehnervs festgestellt werden kann und zusätzliche Studien wie Elektroenzephalographie, Computertomographie und Punktion der Wirbelsäule nicht indikativ sind. Bei der Durchführung einer Muskelbiopsie werden jedoch nach Angaben einer Reihe von Autoren keine charakteristischen Veränderungen festgestellt, eine Zunahme der Größe der subsarkolemmalen Mitochondrien ohne Störung ihrer Struktur und eine leichte Variation der Größe der Muskelfasern, was auf das Vorhandensein eines unspezifischen myopathischen Prozesses hindeutet.

Eine elektrokardiographische Studie (EKG) ergab in 9% der Fälle Leitungsanomalien des Wolf-Parkinson-White-Syndroms (WPW), die auf das Vorhandensein zusätzlicher abnormaler Wege zur Leitung eines elektrischen Impulses von den Vorhöfen zu den Ventrikeln zurückzuführen sind - den sogenannten Kent-Bündeln. Diese Bündel können sich überall um den rechten oder linken atrioventrikulären Ring befinden. In diesem Fall erfolgt die Erregung von den Vorhöfen zu den Ventrikeln sowohl auf dem üblichen Weg - dem atrioventrikulären Knoten (AV-Knoten) und dem His-Bündel - als auch entlang des zusätzlichen abnormalen Kent-Bündels. Gleichzeitig leitet das Kent-Bündel elektrische Impulse viel schneller als der atrioventrikuläre Knoten, daher beginnt die Erregung der Ventrikel beim WPW-Syndrom fast unmittelbar nach der Depolarisation der Vorhöfe. Dies führt zu einer starken Verkürzung des P-Q-Intervalls von weniger als 0,12 s, was eines der wichtigsten Anzeichen für eine vorzeitige ventrikuläre Erregung ist. Die Anregungswelle, die von den Vorhöfen zu den Ventrikeln entlang des zusätzlichen Kent-Bündels geleitet wird, breitet sich langsam auf ungewöhnliche Weise entlang des basalen Teils des Ventrikels aus, was zum Auftreten einer zusätzlichen Anregungswelle der Ventrikel im EKG beiträgt - der D-Welle, wenn sie mit der Hauptdepolarisationswelle kollidiert (Ausbreitung entlang des AV-Knotens und Bündel von His) erscheint ein deformierter und verbreiterter QRS-Komplex, der auch ein wichtiges Zeichen für das WPW-Syndrom ist. Es werden auch solche Verstöße gegen die Herzleitung wie das Clerk-Levy-Cristesco-Syndrom (CLC) mit dem Vorhandensein eines zusätzlichen abnormalen Pfades der elektrischen Impulsleitung zwischen den Vorhöfen und dem Bündel von His - dem James-Bündel - erwähnt. Dieses Bündel umgeht sozusagen den atrioventrikulären Knoten, was zu einer beschleunigten Erregung der Ventrikel führt. Im Gegensatz zum WPW-Syndrom breitet sich die Anregungswelle beim CLC-Syndrom auf übliche Weise durch die Ventrikel aus (Bündel von His, seinen Zweigen und Purkinje-Fasern). Daher wird der QRS-Komplex selbst nicht deformiert und nicht verbreitert, und für das CLC-Syndrom selbst gibt es eine Verkürzung des P-Q-Intervalls von weniger als 0,12 s und normalerweise enge QRS-Komplexe normaler Form ohne D-Welle. Angesichts dieser Merkmale von Leitungsstörungen können bei Patienten Anfälle von paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie oder Vorhofflimmern auftreten.

Es ist die Vielseitigkeit des mitochondrialen Systems für die ATP-Synthese und die hohe Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber intrazellulärem Energiedefizit zu beachten, die die Schädigung verschiedener Organe und Systeme bei pathogenen Mutationen der mitochondrialen DNA, insbesondere bei der Leber-Krankheit, bestimmt. Es wurde festgestellt, dass die biochemische Methode zur Beurteilung der Mitochondrienatmung in der Kultur von Lymphoblasten und transmitochondrialen cytoplasmatischen Hybriden es ermöglicht, einen Defekt im oxidativen Phosphorylierungssystem auf funktioneller Ebene nachzuweisen. Es wurde auch festgestellt, dass verschiedene Organe und Gewebe durch unterschiedliche Grade der Abhängigkeit von der Aktivität des mitochondrialen oxidativen Phosphorylierungssystems gekennzeichnet sind. In absteigender Reihenfolge wird die größte Abhängigkeit im Zentralnervensystem (einschließlich des Sehorgans), im Myokard, in den Skelettmuskeln, in den Nieren, in den endokrinen Organen und in der Leber beobachtet, was zu einer häufigeren Schädigung durch pathogene Mutationen der mitochondrialen DNA führt.

Zum Zwecke der Diagnose und Differentialdiagnose sollte beachtet werden, dass die Atrophie der Sehnerven eines der Anzeichen einer Reihe von erblichen pathologischen Zuständen ist, die durch Abnormalitäten in der normalen Funktion der mitochondrialen Atmungskette verursacht werden. In diesem Zusammenhang können nosologische Formen wie NARP - neurologische Störungen in Kombination mit Retinopathie pigmentosa, MERRF - myoklonische Epilepsie mit "Red Torn Fibre" -Syndrom und CPEO - chronisch progressive externe Ophthalmoplegie angeführt werden. Bei diesen Erkrankungen kann wie bei der Leber-Krankheit eine Atrophie der Sehnerven vorliegen. Um die Diagnose zu bestätigen, ist es daher erforderlich, eine molekulargenetische Studie zum Nachweis pathogener Mutationen in mitochondrialer DNA durchzuführen. Dies ist das einzige allgemein akzeptierte Zeichen der Krankheit und ermöglicht es Ihnen, das Vorhandensein der Leber-Krankheit auch ohne charakteristische Familienanamnese zuverlässig festzustellen..

Es ist zu beachten, dass die Wiederherstellung des Sehvermögens variabel ist und von der identifizierten Mutation abhängt. Die beste Prognose ist charakteristisch für die 14484. Mutation (50% der Patienten), eine Verbesserung des Sehvermögens wird bei weniger als 5% der Patienten mit der 11778. Mutation festgestellt, die Wiederherstellungsrate bei Patienten mit der 15275sten Mutation beträgt 25% und Patienten unter 15 Jahren haben eine bessere Prognose unabhängig von der Art der Mutation.

Daher ist die Leber-Krankheit ein ernstes Problem in der modernen Medizin. Dies ist auf die wichtige Tatsache zurückzuführen, dass derzeit im Ausland Ansätze zur Behandlung der mitochondrialen Pathologie entwickelt werden, das Vorhandensein sowohl der monosymptomatischen Natur des Krankheitsverlaufs als auch in einigen Fällen der multisystemischen Natur der Läsion und der multisymptomatischen Natur des klinischen Bildes, was zu Schwierigkeiten bei der Diagnose und Differenzierung führen kann Diagnose. Daher muss noch einmal die Bedeutung molekulargenetischer Forschungsmethoden hervorgehoben werden, die bei der Diagnose helfen. Umstritten und schwierig ist auch die Beurteilung der chirurgischen Behandlung der Lebererkrankung, die mit einem hohen Komplikationsrisiko verbunden ist. Es ist anzumerken, dass wiederholt versucht wurde, die Erhöhung der Energieproduktion in Mitochondrien unter Verwendung natürlicher Arzneimittel in Form von Coenzym Q10, Vitaminen K1, K3, C, B2 und Succinat zu beeinflussen, aber ihre Verwendung bei der Behandlung der Leber-Krankheit war nicht erfolgreich. Es gibt vereinzelte Berichte über die Wirksamkeit von Idebenon (einem Derivat von Q10) bei seiner Langzeitanwendung bei Patienten mit Leber-Krankheit. Dies bestimmt die Notwendigkeit und Durchführbarkeit der Suche nach neuen Mitteln und Ansätzen zur Behandlung dieser Pathologie mit der Implementierung der klinischen Wirksamkeit bei deren Verwendung. Durch die rechtzeitige Diagnose können Sie unnötige Untersuchungen vermeiden, um die klinische Wirksamkeit der Behandlung und die Prognose des Krankheitsverlaufs zu ermitteln.

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Die Krankheit wurde erstmals 1871 von Leber beschrieben. Es wird angenommen, dass die Atrophie der Sehnerven eine Erbkrankheit ist, die durch eine Verletzung des Cyanidstoffwechsels verursacht wird. In den meisten Fällen wird die Krankheit in einem rezessiven geschlechtsgebundenen Typ vererbt, da Männer viel häufiger krank werden als Frauen. Es sind aber auch andere Arten der Vererbung möglich. Es gibt auch sporadische Fälle.

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