Ranibizumab

* Impact Factor für 2018 laut RSCI

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Ranibizumab (Lucentis) bei der Behandlung von Patienten mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration

mit feuchter altersbedingter Makuladegeneration
E.A. Egorov, I.A. Romanenko,
T.B. Romanova, D.V. Katz

Russische Staatliche Medizinische Universität, Moskau
Der Artikel gibt einen Überblick über die Ergebnisse von Studien zur Wirkung von Ranibizumab auf die Sehschärfe von Patienten mit AMD und das Fortschreiten der AMD sowie über Perspektiven der Verwendung von Ranibizumab bei der Behandlung von Patienten mit AMD.

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) bleibt eine der Hauptursachen für Blindheit in wirtschaftlich entwickelten Ländern [1,6]. Diese Krankheit äußert sich in einer irreversiblen Schädigung der Makulazone mit fortschreitender Verschlechterung des zentralen Sehvermögens. Die Schwere des Prozesses hängt von der Form der AMD und der Nähe des Fokus zur Fovea der Netzhaut ab. Nach den verfügbaren Daten ist das gepaarte Auge spätestens fünf Jahre nach der Erkrankung des ersten betroffen [31]. In Russland liegt die Inzidenz von AMD bei mehr als 15 pro 1000 Einwohner [3]. In der klinischen Praxis werden zwei Formen der AMD unterschieden:
- "trocken" (nicht exsudativ, atrophisch), gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Netzhautdrusen, Defekten im Pigmentepithel, Umverteilung des Pigments, Atrophie des Pigmentepithels und der Choriokapillarschicht;
- "nass" (exsudativ, neovaskulär), bei dem die Stadien der exsudativen Ablösung des Pigmentepithels, der exsudativen Ablösung des Neuroepithels, des neovaskulären Stadiums, des Stadiums der exsudativ-hämorrhagischen Ablösung des Pigmentepithels und des Neuroepithels 2 der Narben unterschieden werden und schließlich die Bildung der Narbenbildung.
Die "feuchte" Form kommt nur bei 10% der Patienten vor, aber genau dies ist in 90% der Fälle die Ursache für die Erblindung durch AMD, da eine choroidale neovaskuläre Membran mit inkompetenten neu gebildeten Gefäßen auftritt [8,15]..
Einer der Hauptmediatoren, die an den pathogenetischen Prozessen der choroidalen Neovaskularisation beteiligt sind, ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A - VEGF. Viele Autoren stellen einen signifikanten Anstieg des VEGF-Gehalts sowohl im Glaskörper als auch in der chirurgisch entfernten subretinalen neovaskulären Membran (SNM) mit einer "feuchten" Form von AMD fest [4,10,29]..
VEGF ist an der Angiogenese und Lymphangiogenese während der embryonalen und postnatalen Entwicklung beteiligt [8]. Darüber hinaus ist VEGF an der Knochenbildung, Geweberegeneration und hämatopoetischen Prozessen beteiligt [12, 30]. Früher wurde angenommen, dass VEGF nur neu gebildete Gefäße betrifft, aber bis heute gibt es Hinweise auf die wichtige Rolle dieses Faktors für die normale Funktion des Gefäßbettes von Darm, Leber, Pankreasinseln und Schilddrüse [14]..
Zum ersten Mal wurde der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor 1989 von N. Ferrara isoliert [7], aber früher wurde das gleiche Polypeptid von H. Dvorak et al. Erhalten, die die Substanz den vaskulären Permeabilitätsfaktor (VPF) nannten [26]. Nach ihrer Hypothese besteht die Hauptfunktion von VPF / VEGF während der Angiogenese darin, die Permeabilität von Mikrogefäßen für Blutplasmaproteine ​​zu erhöhen, was wiederum zur Bildung eines extrazellulären Fibrinoidgels führt, das ein Substrat für das Wachstum des Endothels neu gebildeter Gefäße ist. Spätere Studien ermöglichten es, diese Annahme durch die Fähigkeit von VEGF zu erklären, die Fensterung des Endothels kleiner Venolen und Kapillaren zu erhöhen [22]..
Die VEGF-A-Familie umfasst mehrere Isoformen: VEGF165, das in der Augenheilkunde in der höchsten Konzentration im Vergleich zu anderen Isoformen auftritt, sowie VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 und VEGF206 [9].
In Tierversuchsmodellen wurde gezeigt, dass die Unterdrückung von VEGF die Entwicklung der subretinalen neovaskulären Membran verhindert, zu einer Verringerung der Größe der vorhandenen Membran führt und die pathologische Permeabilität der neu gebildeten Gefäße verringert [17, 19]..
Pegaptanib-Natrium (Macugen, Pfizer) war das erste Medikament mit Anti-VEGF-Aktivität, das 2004 von der Food and Drug Administration (FDA) für die intravitreale Verabreichung bei "feuchter" AMD zugelassen wurde.... Es ist ein modifiziertes Oligonukleotid, das selektiv bindet und eine hohe Affinität zur VEGF165-Isoform aufweist.
Ranibizumab (Lucentis, Novartis Pharma) ist ein Antigen-bindendes Fab-Fragment eines humanisierten rekombinanten monoklonalen Antikörpers, der auf alle VEGF-A-Isoformen wirkt.
Der Anstoß für die Entwicklung von Ranibizumab war die Hypothese, dass ganze monoklonale Antikörper gegen VEGF-A mit hohem Molekulargewicht (z. B. Bevacizumab - 150 kDa) nach intravitrealer Verabreichung viel schwieriger in die Netzhaut einzudringen sind als Substanzen mit niedrigerem Molekulargewicht (Ranibizumab - 48) kDa) [20].
Die Wirksamkeit von Ranibizumab bei altersbedingter Makuladegeneration wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien nachgewiesen..
Die MARINA-Studie (Minimal Classic / Occult-Studie des Anti-VEGF-Antikörpers Ranibizumab zur Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration) zielte darauf ab, die Wirksamkeit von Ranibizumab bei Patienten mit minimaler klassischer oder latenter subretinaler neovaskulärer Membran mit AMD zu untersuchen. 2 Jahre lang erhielten die Patienten monatliche intravitreale Injektionen von 0,3 mg Ranibizumab (238 Personen), 0,5 mg Ranibizumab (240 Personen) oder Placebo-Injektionen (238 Personen) [23]. Nach 24 Monaten. Bei 90% der Patienten aus der Gruppe, die Ranibizumab erhielten, betrug der Verlust der Sehschärfe 15 Buchstaben (gemäß ETDRS-Tabelle) nicht, und in der Kontrollgruppe betrug dieser Indikator 53%. Darüber hinaus wurde bei der Gruppe der Patienten, die 0,5 bzw. 0,3 mg des Arzneimittels in 33,3% bzw. 26,1% erhielten, eine Erhöhung der Sehschärfe um 15 oder mehr Buchstaben beobachtet, während in der Kontrollgruppe - nur in 3,8% %. Nach durchschnittlich 2 Jahren stieg die Sehschärfe in der 0,5-mg-Ranibizumab-Gruppe um 6,6 Linien, während sie bei Patienten aus der Kontrollgruppe um 14,9 Linien abnahm. Auch in dieser Studie wurde die Anzahl der Patienten, die die funktionell wichtige Sehschärfegrenze 20/40 erreichten, besonders hervorgehoben, da dies die Möglichkeit bietet, den Text lesen zu können. Zu Beginn der Studie gab es in allen drei Gruppen keinen signifikanten Unterschied bei diesem Indikator, der etwa 15% betrug. Ein Jahr nach Beginn der Behandlung blieb die Lesefähigkeit nur bei 11% der Patienten aus der Kontrollgruppe erhalten, und in der Ranibizumab-Gruppe erreichte der Indikator 40%. Ein weiterer wichtiger Aspekt war die Definition des Prozentsatzes der Patienten mit einer Sehschärfe von 20/200 oder weniger, der in den USA dem Konzept der Blindheit entspricht. In der Ranibizumab-Gruppe hatten 12% der Patienten eine solche Sehschärfe und in der Placebo-Gruppe etwa 43%. In Bezug auf den Zustand der subretinalen neovaskulären Membran wurde gezeigt, dass während der Behandlung mit Ranibizumab die Fläche während des gesamten Beobachtungszeitraums unverändert bleibt und die Fläche des SUI ohne Therapie (Placebo-Injektion) um durchschnittlich 2 Scheibendurchmesser zunimmt. Im Allgemeinen trug die Einführung von Ranibizumab zu einer Verringerung der Permeabilität neu gebildeter Gefäße und zu einer Verringerung der Dicke der Netzhaut in der Makularegion bei..
Eine weitere multizentrische, aktiv kontrollierte klinische Studie ANCHOR (Der Anti-VEGF-Antikörper zur Behandlung der überwiegend klassischen choroidalen Neovaskularisation bei altersbedingter Makuladegeneration) umfasste 432 Patienten mit überwiegend klassischem SUI. Das Hauptziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Ranibizumab gegenüber der photodynamischen Therapie (PDT) zu bewerten. Die Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt: Die 1. Gruppe (n = 143) wurde alle 3 Monate einer PDT mit Verteporfin (Vizudin) unterzogen. und intravitreale Placebo-Injektionen 1 Mal / Monat; Die Gruppen 2 und 3 erhielten monatlich alle 3 Monate intravitreal 0,3 mg (n = 140) und 0,5 mg (n = 140) Ranibizumab in Kombination mit einem simulierten PDT-Verfahren. [fünf]. Am Ende der 24-monatigen Studie wurde festgestellt, dass der Verlust der Sehschärfe von weniger als 15 Buchstaben (gemäß der ETDRS-Tabelle) in beiden Gruppen, die Ranibizumab erhielten, 90% und in der PDT-Gruppe 65% betrug. Gleichzeitig wurde bei 41 und 34% der Patienten, die 0,5 bzw. 0,3 mg Ranibizumab erhielten, und nur bei 6% der Patienten aus der PDT-Gruppe eine Erhöhung der Sehschärfe um 15 oder mehr Buchstaben beobachtet. Am Ende der Studie stieg die durchschnittliche Sehschärfe in der mit 0,5 mg Ranibizumab behandelten Gruppe im Vergleich zur ersten um 11,3 Buchstaben, während sie in der PDT-Gruppe um 10,4 Buchstaben abnahm. Die erhaltenen Ergebnisse sind mit den Daten der MARINA-Studie vergleichbar und bestätigen zusammen die Fähigkeit von Ranibizumab, die Sehfunktion bei Patienten mit subretinaler neovaskulärer Membran mit AMD signifikant zu verbessern..
Patienten, die an den MARINA- und ANCHOR-Studien teilnahmen, wurden eingeladen, an der neuen offenen Längsschnittstudie HORIZON teilzunehmen, in der Patienten nach Bedarf intravitreale Injektionen von Ranibizumab erhalten. Die ersten Daten zeigen, dass bei der Hälfte der Patienten die Notwendigkeit wiederholter Injektionen innerhalb der ersten 6 Monate auftritt..
Die MARINA- und ANCHOR-Studien haben gezeigt, dass die Verbesserung der Sehfunktionen im 4. Monat ein Plateau erreicht. Bei monatlicher intravitrealer Verabreichung von Ranibizumab und weiterer Verabreichung des Arzneimittels nach demselben Schema erhöht sich nur das Risiko von Komplikationen und die Behandlung wird teurer. Somit kann die "Lade" -Phase unterschieden werden, in der 3 Dosen des Arzneimittels im Abstand von 1 Monat verabreicht werden. für eine primäre Reaktion und eine Wartungsphase, die weniger häufige Injektionen nach einem variablen Zeitplan erfordert.
Die weniger häufige Verabreichung von Arzneimitteln wurde erstmals in der PIER-Studie untersucht [21, 24]. Die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt: Ranibizumab 0,5 mg (n = 61), 0,3 mg (n = 60) oder Placebo (n = 63). Die ersten drei Injektionen wurden den Patienten einmal alle 4 Wochen und der Rest - im Abstand von 3 Monaten - verabreicht. Bis zum 3. Monat. Die Sehschärfe in den Gruppen von Ranibizumab 0,3 mg und 0,5 mg stieg um 2,9 und 4,8 Buchstaben, aber nach einem Jahr gab es eine Abnahme dieses Indikators um 1,6 und 0,2 Buchstaben in den entsprechenden Gruppen und in der Kontrollgruppe für Dieses Mal verringerte sich das Sehvermögen um durchschnittlich 16,3 Buchstaben. Somit wird mit der Einführung des Arzneimittels nach dem Standardschema 1 Mal in 3 Monaten. Die erhaltenen Zahlen sind schlechter als in den MARINA- und ANCHOR-Studien, in denen monatlich Injektionen durchgeführt wurden. Anscheinend ist dieses Behandlungsschema nicht optimal..
Die kleine Studie PrONTO (Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (AMD), die mit intraokularem Ranibizumab behandelt wurden) umfasste 40 Patienten mit subfoveolarem SUI [16]. Die ersten 3 Injektionen wurden monatlich durchgeführt, und die Häufigkeit wiederholter Injektionen wurde in Abhängigkeit vom Krankheitsbild und den Daten der optischen Kohärenztomographie (OCT) festgelegt: a) mit einer Zunahme der Dicke der Netzhaut in der zentralen Zone um 100 & mgr; m; b) mit einer Abnahme der Sehschärfe um 5 oder mehr Buchstaben; c) in Gegenwart von sub- oder intraretinaler Flüssigkeit für 1 Monat. nachdem die Injektion durchgeführt wurde; d) wenn neue Blutungen in der Makula auftreten; e) mit dem neuen Erscheinungsbild des klassischen SNM. Die Studie zeigte gute Ergebnisse: Die Sehschärfe verbesserte sich um durchschnittlich 9,3 Buchstaben, bei 95% der Patienten überschritt die Abnahme des Sehvermögens 15 Buchstaben nicht und 35% zeigten eine Zunahme von 15 oder mehr Buchstaben. Der Mittelwert der Netzhautdicke in der zentralen Zone nahm im Vergleich zu den Ausgangsdaten um 178 μm ab. Diese Zahlen sind durchaus vergleichbar mit den Daten der MARINA- und ANCHOR-Studien, gleichzeitig waren jedoch signifikant weniger intravitreale Injektionen erforderlich - 5,6 Injektionen im Vergleich zu 13 im ersten Jahr. Daher erscheint es bei der Bestimmung der Häufigkeit von Injektionen vernünftig, sich auf OCT-Daten zu stützen..
Um die Häufigkeit wiederholter Verabreichungen von Ranibizumab zu verringern, wurde versucht, eine kombinierte Behandlung zusammen mit PDT durchzuführen, da bekannt ist, dass PDT mit Verteporfin die Produktion einer erhöhten Menge an vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor hervorruft [25, 28]. Die Verabreichung von Ranibizumab oder einem anderen Anti-VEGF-Medikament kurz vor oder nach der PDT kann dazu beitragen, das Wachstum von SUI zu stoppen und das Schwitzen von Flüssigkeit aus neu gebildeten Gefäßen zu verringern. Dies wiederum verringert die Anzahl der wiederholten Injektionen von Ranibizumab und verringert dadurch das Risiko von Nebenwirkungen. In Experimenten an Affen wurde gezeigt, dass die Kombination von Ranibizumab mit PDT die Gefäßpermeabilität wirksamer verringert als PDT allein [13].
In einer multizentrischen, randomisierten, einfach blinden Phase-I / II-FOCUS-Studie wurden Patienten mit überwiegend klassischem SUI untersucht: Gruppe 1 (n = 56) - PDT + Placebo-Injektionen, Gruppe 2 (n = 105) - PDT + 0,5 mg-Injektionen Ranibizumab [11]. Das Medikament wurde 7 Tage nach der PDT verabreicht. Anschließend wurde die PDT gemäß dem Studienprotokoll alle 3 Monate wiederholt. falls erforderlich, und die Einführung von Ranibizumab - 1 Mal / Monat. Nach 12 Monaten. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: In der Gruppe der Patienten, die Ranibizumab erhielten, verringerte sich bei 90,5% das Sehvermögen nicht um mehr als 15 Buchstaben, und bei 23,8% verbesserte sich die Sehschärfe um 3 Linien oder mehr (15 Buchstaben); Im Allgemeinen stieg in dieser Gruppe die durchschnittliche Sehschärfe um 4,9 Buchstaben. Bei Patienten, bei denen nur eine PDT durchgeführt wurde, wurde bei 67,9% ein Verlust der Sehschärfe von weniger als 15 Buchstaben beobachtet, 5,4% von ihnen fügten 3 oder mehr Linien hinzu, und die durchschnittliche Sehschärfe verringerte sich im Vergleich zur ursprünglichen um 8,2 Buchstaben... Darüber hinaus war die Anzahl der Patienten, die wiederholte PDT-Verfahren benötigen würden, in der Gruppe mit der Einführung von Ranibizumab signifikant geringer. Ähnliche Ergebnisse wurden nach 2 Jahren erhalten: Bei 88% der Patienten in der Kombinationstherapiegruppe überschritt der Verlust der Sehschärfe 15 Buchstaben (in der PDT-Gruppe - 75%) nicht, 25% fügten 3 oder mehr Zeilen hinzu (in der PDT-Gruppe - 7%) und eine Verbesserung Die Sehschärfe im Vergleich zum Ausgangswert betrug 12,4 Buchstaben.
Die SUMMIT-Studie soll die Vorteile einer kombinierten Behandlung mit Ranibizumab und PDT mit Verteporfin im Vergleich zu Ranibizumab allein untersuchen. Es wird 3 Studien umfassen: DENALI (multizentrische, zweijährige, IIIb-Phase) wird in den USA und Kanada, MONT BLANC in Europa und EVEREST in Asien durchgeführt..
In der Augenklinik der Medizinischen Fakultät der Russischen Staatlichen Medizinischen Universität auf der Grundlage des nach OM benannten City Clinical Hospital Nr. 15. Filatov führte "eine Untersuchung der Auswirkungen von Lucentis (Ranibizumab) auf visionsabhängige Funktionen bei Patienten mit neovaskulärer Makuladegeneration (AMD) unter Verwendung des VFQ-25-Fragebogens durch." Es waren 10 Patienten (10 Augen) mit feuchter AMD und subretinaler neovaskulärer Membran betroffen. Das Alter der Patienten lag zwischen 56 und 79 Jahren; 7 von ihnen sind Frauen und 3 sind Männer. Zusätzlich zur ophthalmologischen Standarduntersuchung wurden alle Patienten einer optischen Kohärenztomographie und einer Fundusfluoreszenzangiographie (FAGD) unterzogen. Darüber hinaus vor Beginn der Behandlung und während der nächsten 6 Monate. Die Lebensqualität der Patienten wurde anhand des VFQ-25-Fragebogens bewertet.
Lucentis wurde in einem ophthalmologischen Operationssaal verabreicht. Intravitreale Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab (0,05 ml) wurden 4–6 mm vom Limbus entfernt in der Projektion des flachen Teils des Ziliarkörpers im oberen äußeren oder oberen inneren Segment durchgeführt.
Jeder Patient erhielt 3 intravitreale Injektionen von Ranibizumab im Abstand von 1 Monat. Der Beobachtungszeitraum betrug 6 Monate. seit der ersten Einführung. Nach 3 Monaten. 9 Patienten stellten eine subjektive Verbesserung fest, die in einer Abschwächung der Intensität und Blässe eines dunklen Flecks vor dem Auge und einer Abnahme der Linienverzerrung bestand. Bei 7 Patienten verbesserte sich die Sehschärfe um durchschnittlich 1,9 Linien (gemäß der Sivtsev-Tabelle). Die OCT zeigte eine Abnahme der Dicke der Netzhaut von 100 auf 300 um im Vergleich zum Anfangsniveau und eine Abnahme des sichtbaren Teils des SUI. Bis zum 6. Monat. Das Gefühl der subjektiven Besserung blieb bei allen Patienten bestehen, die den Kurs abgeschlossen hatten. Im Durchschnitt nahm die Sehschärfe jedoch im Vergleich zu den nach dem 3. Monat gezeigten Ergebnissen leicht ab und betrug 1,1 Linien gegenüber dem Anfangsniveau.
Im Verlauf der Studie traten unerwünschte Phänomene auf: 1 Patient weigerte sich aufgrund des entwickelten Schlaganfalls, der unserer Meinung nach nicht mit der Anwendung von Ranibizumab assoziiert war (2 Injektionen des Arzneimittels wurden durchgeführt), 1 Patient zeigte eine rasche Abnahme der Sehschärfe (von anfänglich 0,4) bis zu 0,03) aufgrund fortschreitender Trübung der Linse. Nach Phakoemulsifikation des Katarakts mit IOL-Implantation betrug die korrigierte Sehschärfe 0,9. Bei 1 Patienten betrug die Sehschärfe bei der Untersuchung nach der letzten Injektion von Lucentis 0,8 (mit einem Anfangswert von 0,4), jedoch nach 2 Wochen. stark abgenommen auf 0,1, neue Blutungen traten auf, die Dicke der Netzhaut und die Größe des SUI nahmen vor dem Hintergrund einer schweren hypertensiven Krise zu. Der zweite Rückfall wurde einen Monat später beobachtet. Der Patient erhielt zweimal eine konservative Therapie in einem Krankenhaus. Wenn die Stabilisierung des Blutdrucks erreicht war, wurde empfohlen, den Verlauf der intravitrealen Verabreichung von Lucentis fortzusetzen.
Alle Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, zeigten eine positive Einstellung zur Fortsetzung der Behandlung. Nach OKT und FAGD nach 6 Monaten. wiederholte Injektionen von Lucentis waren bei 5 Patienten nicht erforderlich, und 4 Patienten wurde eine wiederholte Verabreichung des Arzneimittels gezeigt.
Daher stimmen unsere Erfahrungen mit Ranibizumab mit den Daten klinischer Studien überein. Ranibizumab bietet Wachstum und Aufrechterhaltung der erreichten Sehschärfe bei akzeptabler Sicherheit. Patienten erleben eine anhaltende Verbesserung der Sehfunktion in Kombination mit einer verbesserten Lebensqualität.
Ranibizumab ist das einzige Therapeutikum, das bisher die Fähigkeit bewiesen hat, den Sehverlust bei Patienten mit AMD nicht nur zu stoppen, sondern sogar zu verbessern. Wie klinische Studien zeigen, nach 12 Monaten. Bei der Behandlung mit Ranibizumab stabilisierte sich das Sehvermögen bei mehr als 90% der Patienten. Der Vorteil der Sehschärfe gegenüber Placebo blieb nach 24 Monaten bestehen. Therapie. Auch beeindruckendere Ergebnisse wurden beim Vergleich von Ranibizumab mit Pegaptanib und photodynamischer Therapie erzielt. Derzeit ist jedoch nicht bekannt, wie viele intravitreale Injektionen ein Patient nach 24 Monaten benötigt..

Lucentis-Lösung: Gebrauchsanweisung

Komposition

1 ml Lösung enthält 10 mg Ranibizumab;

Hilfsstoffe: α, α-Trehalosedihydrat; L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat; L-Histidin; Polysorbat 20, Wasser zur Injektion.

Beschreibung

Klare oder leicht opaleszierende Lösung.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Mittel zur Behandlung von Gefäßerkrankungen der Augen. Antineovaskularisierende Mittel. ATC-Code S01L A04.

Behandlung der neovaskulären (exsudativen) altersbedingten Makuladegeneration (AMD).

Behandlung von Sehstörungen bei diabetischem Makulaödem (DME).

Behandlung von Sehstörungen bei Makulaödemen infolge eines Netzhautvenenverschlusses (zentrale Netzhautvene oder Äste der zentralen Netzhautvene).

Behandlung von Sehstörungen bei choroidaler Neovaskularisation (CNV) aufgrund pathologischer Myopie.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen

Aktive / vermutete Augen- oder periokulare Infektion.

Intraokularer Entzündungsprozess.

Art der Verabreichung und Dosierung

Lucentis wird nur zur intravitrealen Verabreichung verwendet. Die Flasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Verwendung von mehr als einer Injektion aus derselben Flasche kann zu Kontamination und anschließender Infektion führen. Das Medikament sollte nur von einem qualifizierten Augenarzt mit Erfahrung in intravitrealen Injektionen verabreicht werden..

Die empfohlene Dosis von Lucentis beträgt 0,5 mg als einzelne intravitreale Injektion. Diese Dosis entspricht einem Injektionsvolumen von 0,05 ml. Bei wiederholten Injektionen in dasselbe Auge sollte der Abstand zwischen zwei Dosen mindestens 1 Monat betragen..

Die Behandlung beginnt mit einer Injektion pro Monat und wird fortgesetzt, bis die maximale Sehschärfe und / oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität erreicht sind, d. H. Keine Veränderung der Sehschärfe und anderer objektiver und subjektiver Manifestationen der Krankheit während der Behandlung. Bei Patienten mit exsudativer AMD, DME und Netzhautvenenverschluss (RVO) können im Anfangsstadium aufeinanderfolgende monatliche Injektionen von drei oder mehr Mal erforderlich sein.

Danach sollten die Intervalle bei der Überwachung und Behandlung vom Arzt auf der Grundlage der Krankheitsaktivität auf der Grundlage der Ergebnisse der Bestimmung der Sehschärfe und / oder der anatomischen Parameter festgelegt werden. Wenn nach Ansicht des Arztes die visuellen und anatomischen Parameter darauf hindeuten, dass der Patient keinen Nutzen aus einer weiteren Behandlung zieht, sollte die Behandlung mit Lucentis abgebrochen werden. Die Überwachung der Krankheitsaktivität kann klinische Untersuchungen, Funktions- und Bildgebungsstudien umfassen (z. B. optische Kohärenztomographie oder Fluoreszenzangiographie)..

Wenn Patienten eine Behandlung nach einem Verschreibungsplan mit einer Verlängerung des Intervalls zwischen den Injektionen erhalten, wenn die maximale Sehschärfe erreicht ist und / oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität vorliegen, können diese Intervalle schrittweise verlängert werden, bis Anzeichen von Krankheitsaktivität oder Sehbehinderung wieder auftreten. Die Verlängerung des Intervalls zwischen den Injektionen in einem Stadium kann bei exsudativer AMD nicht mehr als zwei Wochen und bei DMO bis zu einem Monat betragen. Mit RVO können die Intervalle zwischen den Injektionen auch schrittweise verlängert werden, es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um die Dauer dieser Intervalle zu empfehlen. Wenn die Krankheitsaktivität wieder aufgenommen wird, sollten die Intervalle zwischen den Injektionen entsprechend verkürzt werden..

Bei der Behandlung von Sehstörungen aufgrund von CNF bei pathologischer Myopie benötigen viele Patienten normalerweise eine oder zwei Injektionen des Arzneimittels im ersten Jahr der Behandlung, einige erfordern jedoch möglicherweise eine häufigere Anwendung des Arzneimittels.

Verwendung von Lucentis und Laserphotokoagulation bei DME und Makulaödemen durch Verschluss der Äste der zentralen Netzhautvene

Mit der Einführung von Lucentis gleichzeitig mit der Laserphotokoagulation wurden wenig Erfahrungen gesammelt. Bei Anwendung am selben Tag sollte Lucentis mindestens 30 Minuten nach der Laserphotokoagulation verabreicht werden. Lucentis kann bei Patienten angewendet werden, bei denen zuvor eine Laserphotokoagulation durchgeführt wurde.

Die Anwendung von Lucentis in Kombination mit der photodynamischen Therapie Vizudin bei CNV aufgrund pathologischer Myopie

Es gibt keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Lucentis und Vizudin.

Wie bei allen Arzneimitteln zur parenteralen Verabreichung muss die Lösung vor der Verwendung visuell auf das Vorhandensein mechanischer Partikel oder Verfärbungen überprüft werden..

Die Einführung des Arzneimittels erfolgt unter sterilen Bedingungen, einschließlich: Händedesinfektion wie bei der Operation, sterile Handschuhe und Tücher, steriler Augenliddilatator (oder gleichwertig), steriles Parazentese-Instrument (falls erforderlich). Die allergische Vorgeschichte des Patienten sollte sorgfältig überprüft werden, bevor eine intravitreale Injektion durchgeführt wird. Vor der Injektion müssen eine geeignete Anästhesie und ein lokales Breitbandbakterizid verschrieben werden, um die Haut um die Augen, Augenlider und die Augenoberfläche zu desinfizieren.

Die Injektionsnadel sollte 3,5 bis 4 mm hinter dem Limbus in die Glaskörperhöhle eingeführt werden, vom horizontalen Meridian abweichen und die Nadel in Richtung der Mitte des Augapfels richten. Dann füge 0,05 ml Lösung hinzu; Die Sklerapunktionsstelle muss bei nachfolgenden Injektionen gewechselt werden.

Nicht verwendete Produkt- oder Materialreste müssen gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden..

Die Durchstechflasche des Arzneimittels ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt..

Die Flasche ist steril. Verwenden Sie die Flasche nicht, wenn die Verpackung beschädigt ist. Die Sterilität des Fläschchens kann nicht garantiert werden, wenn die Integrität der Verpackung beeinträchtigt wird. Verwenden Sie die Flasche nicht, wenn die Lösung ihre Farbe ändert, trübe wird oder mechanische Verunreinigungen enthält.

Während der Herstellung der Lucentis-Lösung für die intravitreale Verabreichung sollten die folgenden Anweisungen befolgt werden.

UND.Desinfizieren Sie den äußeren Teil des Gummistopfens, bevor Sie den Inhalt des Fläschchens herausziehen. Schließen Sie eine 5-Mikrometer-Filternadel mit einer 1-ml-Spritze unter aseptischen Bedingungen an. Drücken Sie die Filternadel in die Mitte des Flaschenverschlusses, bis die Nadel den Flaschenboden berührt. Entfernen Sie die gesamte Lösung aus der Flasche, halten Sie sie senkrecht und kippen Sie sie leicht, um das Sammeln zu erleichtern.
IM.Stellen Sie sicher, dass der Kolben ausreichend angehoben ist und das Fläschchen und die Nadel leer sind. Lassen Sie die Filternadel im Fläschchen, indem Sie die Spritze davon trennen. Die Filternadel sollte nach der Entnahme der Lösung entsorgt werden, sie wird nicht zur Injektion verwendet.
VON.Befestigen Sie die Injektionsnadel unter aseptischen Bedingungen fest an der Spritze. Entfernen Sie vorsichtig die Kappe der Injektionsnadel, um die Nadel nicht von der Spritze zu trennen. Hinweis: Halten Sie die Nadelbasis fest, wenn Sie die Kappe entfernen.
D..8. Entfernen Sie vorsichtig die Luft aus der Spritze und stellen Sie die Dosis auf 0,05 ml ein. Die Spritze ist zur Injektion bereit. Hinweis: Wischen Sie die Injektionsnadel nicht ab. Ziehen Sie den Kolben nicht zurück.
Decken Sie die Nadel nach der Injektion nicht mit einer Kappe ab, sondern entfernen Sie sie nicht von der Spritze. Legen Sie die Spritze und die Nadel in einen Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände oder entsorgen Sie sie gemäß den örtlichen Vorschriften.

Nicht verwendete Produkt- oder Materialreste sollten gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden..

Anwendung in ausgewählten Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Lucentis wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Für diese Bevölkerung sind jedoch keine besonderen Maßnahmen erforderlich..

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten

Ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung. Die Erfahrung mit DMO bei Patienten über 75 Jahren ist begrenzt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten der berichteten Nebenwirkungen von Lucentis stehen im Zusammenhang mit dem intravitrealen Injektionsverfahren.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Augen nach Lucentis-Injektion sind: Augenschmerzen, Augenrötung, erhöhter Augeninnendruck, Vitritis, Glaskörperablösung, Netzhautblutung, Sehbehinderung, schwebende Glaskörpertrübungen, Bindehautblutung, Augenreizung, Gefühl eines Fremdkörpers im Auge, erhöhte Tränenfluss, Blepharitis, trockenes Auge und juckendes Auge.

Die am häufigsten berichteten nichtokularen Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Arthralgie..

Seltenere, aber schwerwiegendere Nebenwirkungen sind Endophthalmitis, Blindheit, Netzhautablösung, Netzhautruptur und iatrogener traumatischer Katarakt (siehe Abschnitt Vorsichtsmaßnahmen)..

Die Patienten sollten über die Symptome dieser möglichen Nebenwirkungen informiert werden sowie über die Notwendigkeit, ihren Arzt unverzüglich über das Auftreten von Symptomen wie Augenschmerzen oder erhöhtem Unbehagen, erhöhter Augenrötung, verschwommener oder verschlechterter Sehschärfe, Zunahme der Anzahl kleiner Flecken im Sichtfeld, zu informieren. erhöhte Lichtempfindlichkeit.

Nebenwirkungen, die nach der Einführung von Lucentis im Rahmen klinischer Studien auftraten, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst..

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen #

Nebenwirkungen werden nach systemischen Organklassen und nach der Häufigkeit ihres Auftretens aufgelistet und wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis

Überdosis

Fälle von unbeabsichtigter Überdosierung wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen das Arzneimittel zur Behandlung von exsudativer AMD verwendet wurde, und wurden auch mit dem Arzneimittel nach seiner Einführung beobachtet. Die in diesen berichteten Fällen beobachteten Nebenwirkungen waren ein erhöhter Augeninnendruck, vorübergehende Blindheit, verminderte Sehschärfe, Hornhautödeme, Hornhautschmerzen und Augenschmerzen. Im Falle einer Überdosierung sollte der behandelnde Arzt den Augeninnendruck des Patienten überwachen und gegebenenfalls korrigieren.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurden keine Studien zur Anwendung von Ranibizumab während der Schwangerschaft durchgeführt, daher sollte Ranibizumab während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen, die eine Schwangerschaft planen und Ranibizumab erhalten, wird empfohlen, zwischen der letzten Ranibizumab-Dosis und der Empfängnis mindestens 3 Monate zu verstreichen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Ranibizumab in die Muttermilch übergeht, daher wird das Stillen während der medikamentösen Behandlung nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranibizumab für diese Patientengruppe wurde nicht nachgewiesen, daher wird das Medikament nicht für Kinder verschrieben.

Vorsichtsmaßnahmen

Intravitreale Injektionsreaktionen

Intravitreale Injektionen, einschließlich Lucentis-Injektionen, wurden mit Endophthalmitis, intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Netzhautruptur und iatrogenem traumatischem Katarakt in Verbindung gebracht. Bei der Verabreichung von Lucentis sollte die richtige aseptische Injektionstechnik obligatorisch sein. Darüber hinaus muss der Zustand des Patienten innerhalb einer Woche nach der Injektion überwacht werden, um im Falle einer infektiösen Komplikation rechtzeitig mit der Behandlung beginnen zu können. Der Patient sollte gut angewiesen sein, alle Anzeichen, die einer Endophthalmitis oder den anderen oben genannten Komplikationen ähneln, unverzüglich zu melden.

Erhöhter Augeninnendruck

Ein Anstieg des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach der Injektion festgestellt. Daher sollten der Augeninnendruck und die Perfusion des Sehnervenkopfes überprüft und entsprechend angepasst werden. Es gab auch Fälle von anhaltendem Anstieg des Augeninnendrucks (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen").

Systemische Effekte bei Injektion in den Glaskörper

Nach intravitrealer Verabreichung von VEGF-Inhibitoren besteht ein theoretisches Risiko für eine arterielle Thromboembolie. Obwohl in klinischen Studien mit Lucentis eine niedrige Inzidenzrate für arterielle Thromboembolien auftrat, gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen..

Die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für systemische Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung in beiden Augen hin.

Wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln besteht bei Lucentis ein potenzielles Risiko einer Immunogenität. Da bei Patienten mit DMO eine erhöhte systemische Exposition möglich ist, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Überempfindlichkeit bei dieser Patientenpopulation nicht ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten auch vor der Notwendigkeit einer Benachrichtigung gewarnt werden, wenn die Schwere der intraokularen Infektion zunimmt, was ein klinisches Zeichen für die Bildung intraokularer Antikörper sein kann..

Einstellung von Lucentis

Die Verabreichung des Arzneimittels wird abgebrochen und nicht früher als die nächste geplante Verabreichung fortgesetzt, wenn:

eine Abnahme der maximalen Sehschärfe nach Korrektur (MVSP) um ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur vorherigen Untersuchung der Sehschärfe;

Augeninnendruck ≥ 30 mm Hg. Kunst.;

subretinale Blutung, die das Zentrum der Netzhautfossa erreicht hat oder wenn die Größe der Blutung ≥ 50% der gesamten betroffenen Fläche beträgt;

innerhalb von 28 Tagen vor oder nach der Injektion eine Augenoperation durchgeführt oder geplant.

Bruch des retinalen Pigmentepithels

Zu den Risikofaktoren, die mit einem Bruch des retinalen Pigmentepithels nach einer Therapie mit VEGF-Inhibitoren zur Behandlung von exsudativer AMD verbunden sind, gehört eine breite und / oder hohe Ablösung des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn der Lucentis-Therapie ist bei Patienten mit solchen Risikofaktoren für eine Ruptur des retinalen Pigmentepithels Vorsicht geboten.

Rheumatogene Netzhautablösung oder Makulalöcher

Die Therapie wird bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern von 3-4 Grad abgebrochen.

Datenbeschränkte Populationen

Begrenzte Erfahrung mit DME-Patienten aufgrund von Typ-1-Diabetes.

Lucentis wurde nicht bei Patienten untersucht, die zuvor intravitreale Injektionen erhalten hatten, bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, mit proliferativer diabetischer Retinopathie oder bei Patienten mit begleitenden Augenerkrankungen wie Netzhautablösung oder Makulalöchern. Es gibt auch keine Erfahrung mit der Lucentis-Behandlung von Patienten mit Diabetes, deren Hämoglobin-HbAlc-Spiegel die Norm um mehr als 12% übersteigt, und Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck..

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) hemmen

Lucentis sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die VEGF hemmen (sowohl für die systemische als auch für die intraokulare Anwendung)..

Systemische Effekte der Poi-Einführung in den Glaskörper

Systemische unerwünschte Ereignisse, einschließlich extraokularer Blutungen und arterieller thromboembolischer Ereignisse, wurden bei der Verabreichung von VEGF-Inhibitor-Arzneimitteln in den Glaskörper beobachtet..

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Therapie bei diabetischem Makulaödem (DME), Makulaödem aufgrund von RVO und CNV aufgrund pathologischer Myopie bei Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte oder vorübergehendem zerebrovaskulärem Unfall vor. Bei der Behandlung solcher Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt "Nebenwirkungen")..

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren des Kraftverkehrs oder anderer Mechanismen zu beeinflussen

Die Behandlung mit dem Medikament kann eine vorübergehende Sehbehinderung verursachen, die wiederum die Fähigkeit zum Fahren von Fahrzeugen und anderen Mechanismen beeinträchtigen kann. Patienten, die eine Sehbehinderung melden, sollten Fahrzeuge und andere Mechanismen erst fahren, wenn die oben genannten vorübergehenden Symptome verschwunden sind.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und anderen Formen der Wechselwirkung

Es wurden keine Studien durchgeführt.

Informationen zur kombinierten Anwendung der photodynamischen Therapie mit Verteporfin (PDT) und Lucentis bei exsudativer altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und pathologischer Myopie (PM) finden Sie im Abschnitt "Dosierung und Verabreichung"..

Informationen zur kombinierten Anwendung von Laserphotokoagulation und Lucentis bei diabetischem Makulaödem (DME) und Verschluss des Astes der zentralen Netzhautvene finden Sie im Abschnitt "Dosierung und Verabreichung"..

In klinischen Studien mit Sehstörungen aufgrund von DME bei mit Lucentis behandelten Patienten hatte die gleichzeitige Behandlung mit Thiazolidindionen keinen Einfluss auf das Ergebnis in Bezug auf die Sehschärfe oder die Dicke der zentralen Netzhaut.

Ranibizumab ist ein Fragment eines rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörpers gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A). Es hat eine hohe Affinität zu den VEGF-A-Isoformen (z. B. VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert somit, dass VEGF-A an seine VEGFR-1- und VEGFR-2-Rezeptoren bindet. Die Anlagerung von VEGF-A an seine Rezeptoren führt zur Proliferation von Endothelzellen und zur Neovaskularisation sowie zu Veränderungen der Gefäßpermeabilität, von denen angenommen wird, dass sie zur Entwicklung einer neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration, pathologischen Myopie und eines diabetischen Makulaödems infolge eines Netzhautvenenverschlusses beitragen.

Nach monatlicher intravitrealer Anwendung von Lucentis bei Patienten mit neovaskulärer AMD war die Konzentration von Ranibizumab im Blutserum normalerweise niedrig, wobei ein Maximalwert (Cmax) unter der erforderlichen Konzentration lag, der die biologische Aktivität des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) um 50% (11-27) hemmt ng / ml, bestimmt in einem In-vitro-Zellproliferationsassay). Der Cmax-Index war proportional zur Dosis von 0,05-1,0 mg / Auge. Serumkonzentrationen, die bei einer Reihe von Patienten mit DMO beobachtet wurden, deuten auf eine möglicherweise geringfügig höhere systemische Exposition im Vergleich zu Patienten mit neovaskulärer AMD hin. Die Serumkonzentrationen von Ranibizumab bei RVO-Patienten waren gleich oder geringfügig höher als die bei Patienten mit neovaskulärer AMD beobachteten Serumkonzentrationen.

Basierend auf der Analyse der pharmakokinetischen Daten und der Elimination von Ranibizumab aus dem Serum von Patienten, die das Arzneimittel in einer Dosis von 0,5 mg erhalten, beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit von Ranibizumab aus dem Glaskörper ungefähr 9 Tage. Bei monatlicher intravitrealer Verabreichung von Lucentis in einer Dosis von 0,5 mg in das Auge wird Cmax von Ranibizumab im Serum ungefähr einen Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels beobachtet und beträgt 0,79 bis 2,90 ng / ml; Cmin kann 0,07 bis 0,49 ng / ml betragen. Die Serumexposition von Ranibizumab ist ungefähr 90.000-mal niedriger als im Glaskörper.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit neovaskulärer AMD hatten 68% (136 von 200) Patienten eine Nierenfunktionsstörung (46,5% - mild [50-80 ml / min], 20% - mäßig [30-50 ml / min]]. 1,5% - schwer [weniger als 30 ml / min]). Bei Patienten mit RVO wurde bei 48,2% (253 von 525) eine Nierenfunktionsstörung beobachtet (36,4% leicht, 9,5% mittelschwer und 2,3% schwer). Die systemische Clearance war etwas geringer, aber klinisch unbedeutend.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Pharmakokinetische Studien des Arzneimittels wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht durchgeführt.

Da Inkompatibilitätsstudien des Arzneimittels nicht durchgeführt wurden, sollte dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

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